临床应用长效钙拮抗剂 有所为有所不为！

长效二氢吡啶类钙拮抗剂（以下简称长效钙拮抗剂[/url]）是最常用的一线降压药物，也是唯一无绝对禁忌证的一类降压药物。但是，在临床中使用长效钙拮抗剂时，仍要注意扬长避短，让它有所为和有所不为。　　
　　老年收缩期的首选降压药物
　　在老年高血压患者中，长效钙拮抗剂或利尿剂的降压效果优于β受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。欧洲老年收缩期高血压试验（Syst-Euro）和中国老年收缩期高血压试验（Syst-China）均证实，钙拮抗剂能显著降低老年高血压患者的心肌梗死（心梗）、脑卒中和总死亡率。
　　因此，国内外高血压指南一致推荐，长效钙拮抗剂作为老年单纯收缩期高血压患者的首选降压药物。
　　钙拮抗剂预防脑卒中有优势
　　汇总分析显示，与利尿剂或β受体阻滞剂相比，钙拮抗剂可使脑卒中发生率进一步降低8%（P=0.041）。而且，钙拮抗剂预防脑卒中的疗效也显著优于ACEI（P=0.042），ACEI预防冠心病的疗效相对更好。因此，长效钙拮抗剂很可能具有降压以外预防脑卒中的益处，特别适用于脑卒中发生率明显高于心梗发生率的中国和日本等亚洲地区高血压人群。
　　一箭双雕治疗高血压合并心绞痛[/url]患者
　　钙拮抗剂用于抗心绞痛治疗已有40多年。但是1995年富尔贝里（Furberg）等依据短效硝苯地平的病例对照资料，指责所有钙拮抗剂都会增加冠心病患者心梗和死亡率，严重打压了钙拮抗剂的临床应用。
　　短效钙拮抗剂引起不良后果的基本机制是，交感神经活性反射性增强。长效钙拮抗剂特别是硝苯地平控释片，以恒定速率释放有效成分，使血浆药物浓度保持稳定，最大程度减少了对交感神经的刺激（图1），临床上表现为心率不加快或仅轻微增加。例如，在硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验（ACTION）中，3825例冠心病患者接受硝苯地平控释片治疗4.9年，平均心率仅比安慰剂组增加1次/分。在国际硝苯地平控释制剂高血压治疗研究（INSIGHT）中，3157例高血压患者接受硝苯地平控释片治疗3.1年后，平均心率比基线时还略低。在一些小规模头对头比较研究中（J hypertens 1998, 16:1357-69； Can J Cardiol 2002,18:1285 - 93），与硝苯地平控释片相比，氨氯地平和非洛地平缓释片更容易激活交感神经系统，因此心悸和心动过速等不良反应较为多见。
　　ACTION是目前仅有的一项在冠心病患者中评价长效钙拮抗剂安全性的大规模随机双盲临床试验，7665例慢性稳定性心绞痛患者接受硝苯地平控释片或安慰剂治疗平均4.9年。结果显示，与安慰剂组相比，硝苯地平控释片长期治疗不增加冠心病患者的一级终点事件，不增加死亡率或心梗发生率。硝苯地平控释片使二级终点事件（死亡、心血管事件或介入治疗）减少11%（P=0.0012）、使新发心力衰竭减少29%（P=0.015）、冠状动脉造影减少18%（P<0.0001）、冠状动脉旁路移植术减少21%（P=0.0021）。在合并高血压的心绞痛患者亚组中，硝苯地平控释片显著减少一级终点事件（-13%，P=0.015）、二级终点事件、脑卒中和新发心力衰竭。
　　ACTION研究结果表明：①硝苯地平控释片可安全用于慢性冠心病患者，不会增加心梗或死亡率；②硝苯地平控释片有益于冠心病患者，能显著减少部分临床事件；③合并高血压的心绞痛患者使用硝苯地平控释片能显著获益。根据这些最新证据，我国的慢性稳定性心绞痛指南建议：合并高血压的冠心病患者可将长效钙拮抗剂作为初始治疗药物（Ⅰ类推荐，B级证据水平）。

　　图1 44例高血压患者服用两种长效硝苯地平制剂后的平均血浆去甲肾上腺素浓度曲线

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　　患者服用硝苯地平微粒缓释胶囊后浓度显著升高，服用硝苯地平控释片（拜新同）后浓度平稳不变，提示拜新同不激活交感神经系统。

　　有所不为
　　钙拮抗剂不能用于治疗心力衰竭
　　长效钙拮抗剂治疗心力衰竭有以下几项随机临床试验。①前瞻性随机氨氯地平生存评价试验（PRAISE）：纳入1153例心力衰竭患者，接受氨氯地平或安慰剂治疗平均13.8个月，氨氯地平组的主要终点事件（死亡或因心血管病住院）发生率降低9%（P=0.31），在非缺血性心肌病心力衰竭亚组中，主要终点事件发生率降低31%（P=0.04），死亡率降低46%（P<0.001）。但这些结果已经被PRAISE-2试验否定。②第二次前瞻性随机氨氯地平生存评价试验（PRAISE-2）：1652例非缺血性心肌病心力衰竭患者随机分组平均治疗48个月，氨氯地平组死亡率比安慰剂组增加9%（表1）。③第三次血管扩张剂治疗心力衰竭试验（V-HeFT Ⅲ）：450例心力衰竭患者在常规治疗基础上加用安慰剂或非洛地平缓释片，平均随访18个月，非洛地平组死亡率增加8%（P=NS）。④多中心充血性心力衰竭试验（MACH-1）：2590例心力衰竭患者接受米贝地尔或安慰剂治疗26个月，米贝地尔组死亡率增加11%（P=NS）。
　　上述试验结果表明，长效钙拮抗剂不能减少心血管事件，不能降低死亡率，因此不应用于治疗心力衰竭。目前，各国高血压指南都把心力衰竭列为钙拮抗剂的相对禁忌证。美国心力衰竭指南把钙拮抗剂列为治疗心力衰竭的Ⅲ类推荐，即不推荐使用，因其无效、甚至可能有害。
　　心力衰竭患者如果伴有顽固性高血压或心绞痛，经ACEI、β受体阻滞剂、利尿剂、硝酸酯和介入治疗仍然无法控制时，可考虑加用钙拮抗剂，目的是协助治疗高血压和（或）心绞痛。在这种情况下，可选择氨氯地平、非洛地平缓释片或硝苯地平控释片。

　　表1 PRAISE-2试验的主要结果

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　　* 与安慰剂组相比，危险比为1.09，P= 0.28

　　二氢吡啶类钙拮抗剂不能用于急性心梗
　　在ST段抬高心梗患者中，短效硝苯地平不能减少再梗死或降低死亡率，对低血压或心动过速患者可能有害。在急性ST段抬高心梗患者中，未进行过长效钙拮抗剂相关随机临床试验，因此各种长效钙拮抗剂都不宜使用。长效二氢吡啶类钙拮抗剂在非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者中的益处与风险目前还不清楚。
　　长效钙拮抗剂也不能用于预防心梗。在ACTION试验、氨氯地平与依那普利限制血栓形成事件比较试验（CAMELOT）、氨氯地平血管效应的前瞻性随机评价试验（PREVENT）和鲁汶尼索地平冠心病研究（NICOLE）这四项慢性冠心病患者的研究中，与安慰剂相比，使用氨氯地平、硝苯地平控释片或尼索地平缓释片均未能降低心梗发生率。
　　小结
　　长效钙拮抗剂是最常用的降压药物，可单用或与其他药物合用，特别适用于老年收缩期高血压患者、合并心绞痛的高血压患者（建议与β受体阻滞剂合用）以及脑卒中风险较高的中国高血压患者。其他优先适应证包括左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女和黑人高血压患者。长效钙拮抗剂不能治疗心力衰竭，不能用于急性心梗患者。掌握这些原则，才能用好用活钙拮抗剂。

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