非布司他、别嘌醇等痛风降尿酸治疗药物安全性7大问题答疑

非布司他应用中，肝功能损害和心血管不良事件是普遍的关注重点。

今年的欧洲风湿病学年会（EULAR2018）于荷兰首都阿姆斯特丹召开。医学界小编有幸邀请到了卓正医疗风湿免疫科负责人的余金泉医生，针对痛风降尿酸药物的安全性问题对余医生进行了深入采访。

Q & A

Q1：在本次EULAR年会上，您有临床研究结果发布，这项研究主要是针对痛风诊治的哪方面？

A1：在2017年的APLAR年会上，我们汇报了两项关于痛风的研究，其中一项研究是关于非布司他降尿酸治疗中，肝功能损害的危险因素分析和预测模型建立。后续我们又基于该预测模型，进一步研究了对非布司他降尿酸治疗过程中，肝功能损害的预防，该研究结果被2018EULAR录用。

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（该图为前期研究建立的nomogram预测模型：使用nomogram图可计算使用非布司他患者出现肝功能损害的风险。例如，根据患者的年龄，可得到对应的分数，每个指标对应的分数总和可对应相应的发生风险。）

Q2：能向我们介绍一下这项研究吗？

A2：在前期我们入组了306例接受非布司他治疗的痛风患者，其中38例发生肝功能损害。我们进行了多因素回归分析，结果提示年龄、习惯性饮酒、基础的肾损伤、他汀类药物的应用以及脂肪肝是使用非布司他的痛风患者发生肝功能损害的独立危险因素，我们进一步分析建立了预测肝功能损害发生的nomogram预测模型，该模型可对使用非布司他治疗的患者发生肝功能损害的风险概率有效地进行预测。


在后续的研究中，我们又入组了108例使用非布司他治疗的痛风患者，基于nomogram预测模型，分为高危组（>30%风险）和低危组（≤30%风险），高危组非布司他由10mg每天逐步加量至40mg每天，低危组直接使用非布司他40mg每天。


结果显示，在高危组46例中，3例发生肝功能损害，而低危组62例中4例发生肝功能损害。基于nomogram采用风险评估干预措施后，肝功能损害的发生风险为6.48%（7/108），比前期未采取风险分层管理的12.42%（38/306）显著下降，具有统计学差异。


该研究提示，基于nomogram采取分层管理，可有效降低非布司他应用中肝功能损害的发生风险。

Q3：为什么这么关注非布司他使用的肝功能损害风险？

A3：因为使用非布司他降尿酸治疗导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能损害。

Q4：所以说，非布司他降尿酸治疗肝功能损害不良反应概率很高吗？

A4：这个说法不准确，非布司他在肝功能损害方面的不良反应概率与经典降尿酸药物别嘌醇是差不多的，但是非布司他在肾功能不良反应、致死性的过敏反应如Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性皮肤坏死症（TEN）方面的风险比别嘌醇要低很多。


只是作为临床医生，我们需要知己知彼，充分了解每个药物潜在的风险和防治措施，这也是我们开展研究的目的。

Q5：如何看待非布司他的心血管不良事件？

A5：2017年11月，FDA发布了一则关于痛风降尿酸药物非布司他的心血管事件通报，大家开始关注其心血管事件问题。直到2018年3月份CARES研究正式发表，我们对这方面的理解其实也是在逐步加深的。

Q6：应该如何理解CARES研究结果？

A6：CARES研究于2018年3月12日发表于NEJM上。

CARES研究是有特定的研究入组人群的，主要针对的是已经合并存在心血管疾病的痛风患者，包括：男性≥50岁或女性≥55岁，心肌梗死、曾需住院治疗的不稳定型心绞痛、冠脉或大脑血管再生术后、卒中、曾需住院治疗的短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、合并微血管病变或大血管病变的糖尿病。

CARES研究只是提醒我们，对于有以上高危因素的人群，我们应该充分评估心血管安全性，但是对于绝大多数的痛风患者，是不受影响的。并且，CARES研究中断治疗率和失访率高达56.6%和45.0%，可能会存在结果偏倚的。

早期也有关于降尿酸药物心血管不良事件的研究，最经典的研究之一是CONFIRMS研究，该研究入组了2269例的痛风患者，其中大多数的患者伴有心血管疾病病史或存在心血管疾病相关危险因素，这些患者分别接受了非布司他40mg每天，80mg每天以及别嘌醇300mg/200mg每天治疗。

结果显示非布司他80mg组与别嘌醇组心血管不良事件率相当，均为0.4%，非布司他40mg组则更为安全。而对于绝大多数中国人群来说，40mg每天的用量已经足够了，只有少部分人需要用到80mg每天。

Q7：在国际指南和推荐中，首先的一线治疗降尿酸药物是抑制尿酸生成的药物，可以选择的药物包括别嘌醇和非布司他，如何看待二者的安全性问题？

A7：非布司他与别嘌醇其实各有优缺点：
1.在降尿酸作用上，非布司他优于别嘌醇，但对于相当一部分患者其实使用别嘌醇也能控制达标；


2.限制别嘌醇使用的主要不良反应是前面说的SJS和TEN，拟使用别嘌醇的患者都必须进行HLA-B*5801的基因筛查（亚裔人群该基因携带率偏高，与别嘌醇致死性不良反应密切相关）；


3.在肾功能损害不良反应方面，非布司他优于别嘌醇，甚至在已有轻中度肾功能损害的痛风患者中也无需调整剂量；


4.在肝功能损害不良反应方面，非布司他与别嘌醇相当，我们的研究结果提示可以通过nomogram风险预测模型管理使用非布司他的患者，从而大大降低肝功能损害风险；


5.在经济上，非布司他稍贵，别嘌醇则经济实惠。