目前，从疗效上比较的研究不少。研究的结果会在不同的药物之间显出差异，然而追寻差异的原因，却往往付之阙如。对原因的研究往往还处于猜测推论阶段，并没有非常明确的循证医学证据支持。在4月下旬举办的上海糖尿病东方会上，上海长征医院的石勇铨教授探讨了西格列汀在目前主要三种DPP-4抑制剂中的特点，试图从PK/PD的角度寻找西格列汀所具有的优势的原因。本文即是对他演讲中部分内容的报道。 　　西格列汀与DPP-4内源性底物(靶蛋白)结构非常相近。作用时仅与酶的活性部位相结合，对DPP-4的总体形状、结构和非酶功能影响很小，同时对DPP-4(CD26)的免疫学性质没有影响，不抑制其它二肽基肽酶的活性。所以是一个高选择性和高亲和性的抑制剂。 　　DPP从1-9有很多亚型，西格列汀对其他亚型没有影响，只对DPP-4有作用，所以有特别高的特异性。 　　首先是药效学特性。西格列汀与其他DPP-4抑制剂维格列汀和沙格列汀相比，抑制作用大致相近，但还是有一定区别。西格列汀对DPP-4的抑制作用为97%，维格列汀和沙格列汀分别为95%和80%。三者分别作用后，在DPP-4的IC50的浓度上分别为9.96±1.03nM，5.28±1.04nM和3.37±0.90nM。但在对DPP-8和DPP-9的作用方面，三者存在很大差异。药效学的统计表明，使用西格列汀、维格列汀和沙格列汀后， DPP-8 的IC50 的浓度分别为26800±3000nM，1112±50nM和244±8nM，DPP-9的IC50的浓度分别为48500±5700nM，66.2±7.3nM和104±7nM。这些结果表明,维格列汀和沙格列汀对DPP-8和DPP-9可能都有相当程度的抑制作用。 　　对DPP-8和DPP-9的抑制会带来一些问题。例如，T细胞会减少增殖。2周的大鼠研究表明，会导致大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多。在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。西格列汀特异性非常强，只对DPP-4抑制，因而不会产生上述的那些副作用。 　　在药代动力学方面，西格列汀最显著的特点是半衰期长。西格列汀为12.4h，维格列汀为2-3h，沙格列汀在母体中为2.5h，代谢物中为3.1h。在代谢方面，西格列汀只有16%被代谢，维格列汀有69%被代谢为无活性产物，沙格列汀经肝脏代谢为有活性的产物。这二方面的差异可能导致了三者之间显著的差别。 　　首先是使用范围的差异。在肾功能不全的患者中，三种D P P - 4 抑制剂均被美国和欧盟批准用于轻度患者(CrCl≥50ml/min)。中度患者(30≤CrCl<50ml/min)中，西格列汀在欧盟不推荐使用，美国半量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用，美国半量使用。重度/ESRD患者(CrCl<30ml/min)中，西格列汀在欧盟不推荐使用，美国1/4剂量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用，在美国半量使用。 　　在肝功能不全的患者中，轻度/中度的患者，西格列汀同时被欧盟和美国批准使用，维格列汀都不批准使用，沙格列汀同时被批准使用，但中度患者慎用;在重度患者中，三者都没被批准使用。 　　其次，半衰期的长短在控制血糖的平稳和给药时间上可能也意义重大。在健康受试者中进行的单次给药研究(n=6)中，西格列汀100mg能在半小时内迅速起到最高97%的抑制DPP-4作用，并基本平稳地保持抑制作用长达24小时;在2型糖尿病患者中进行的单次给药试验(n=16)表明，维格列汀100mg同样能迅速起效，但在12小时后抑制作用开始明显下降，到24小时后，抑制作用只有原来的约一半;沙格列汀2.5mg的起效时间较长，基本要在2小时后达到药效的高点，在20小时后药效明显下降到50%多。相比而言，西格列汀抑制DPP-4的作用要强得多。 　　上述三种药物之间的差异可能导致疗效上的不同。根据中国SFDA批准说明书数据对比，在降低HbA1c的能力上，捷诺维(西格列汀)对亚洲人最敏感，最强效。在单药使用时，捷诺维100mg能降1.0%，佳维乐(维格列汀)50mg的数据不详，安立泽5mg能降0.5%。如果联合二甲双胍使用，捷诺维能降0.9%，佳维乐能降0.5%，安立泽能降0.4%。在药物的联合使用方式上，三者也差别显著。根据全球范围批准的适应证来看，西格列汀在初始治疗中，可以与二甲双胍或TZD联用，沙格列汀可以与二甲双胍联用，维格列汀到目前为止只能单用。在添加治疗中，三种药物都能与二甲双胍、SU和TZD二药联用，只有西格列汀可以与胰岛素二药联用，在三药联用方面，只有西格列汀可以与SU+二甲双胍、TZD+二甲双胍、胰岛素+二甲双胍联用。目前，在中国DPP-4抑制剂的使用主要还是单药，但在美国和全球其他一些地方，使用的适应证非常广泛，从长远来说，此类药物的前景非常好。 　　由于DPP-4抑制剂独特的药理机制，在心血管方面的安全性非常好。有证据表明，GIP是有心血管保护作用的，对西格列汀(n=5429)的研究表明，MACE事件的发生率是每100患者一年为0.6，与此对比，非暴露组(n=4,817)的发生率为0.9，组间差异(95%CI)为-0.3(-0.7，0.1)，相对风险比(95%CI)为0.68(0.41，1.12)。二者之间没有明显差异。 　　结论：DPP-4抑制剂对DPP-4效应选择性和PK/PD特点表现存在差异，但与其疗效差异和长期安全性的关系未知。西格列汀具有良好的PK/PD，有效性和安全性特点，为临床治疗的良好选择。 本文来源：Clinic门诊