近年来，肺癌成为全球发病率、死亡率急剧增长的癌症之一，是全球男性癌症相关死亡的主要原因， 也是女性中仅次于乳腺癌的死亡原因[1]。肺癌按病理类型可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小 细胞肺癌(non-small cell lungcancer, NSCLC)最为常见，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，约占肺癌总数的 80%~85% [2]，根据 2015 年第 7 版 NCCN 临床实践指南：对于大多数可耐受手术的 NSCLC 患者首选手 术治疗。然而非小细胞肺癌起病隐匿，约 60%的非小细胞肺癌患者在确诊时已为晚期(IIIb、IV 期)，其 5 年生存率约为 5% [2]，可接受手术治疗仅为 20%，且术后复发转移率高达 50%以上[3]，目前对于晚期非 小细胞肺癌一线治疗仍是 4~6 周期含铂双联方案化疗[4]。对一线治疗后达到缓解(CR)、部分缓解(PR)、 稳定(SD)的患者进行随访，在疾病进展后进行二线治疗，往往缓解期短，再次出现进展[5]。如果在疾病 进展前继续干预，能否获得生存获益及改善生活质量成为近年来研究的一方面。已有多项随机试验证实 一线化疗后的维持治疗可以延长患者无进展生存期(Progression Free Survival, PFS)及总生存期(Overall Survival, OS)，较二线治疗更有优势[6]。 2. 维持治疗的理论及药物选择 NSCLC 的维持治疗理论来源于 Golddie and Coldman 假设[7]：早期使用不同耐药机制的治疗方案， 可在耐药产生前增加杀伤肿瘤细胞的效能，以便杀死更多的肿瘤细胞，使疗效最优化。后 Day [8]证实了 Goldie and Coldman 理论。维持治疗方法包括继续维持治疗和换药维持治疗。目前西医维持治疗药物主要 有化疗药及靶向药物。 2.1. 化疗药物 a.培美曲塞：培美曲塞对非小细胞肺癌维持治疗疗效肯定，并且不良反应轻，己得到临床广泛推荐[9]， 一项 III 期临床试验显示培美曲塞维持治疗进展风险明显小于最佳支持治疗组(HR0.62, p < 0.0001)，两组 中位 PFS 分别为 4.1 月 vs 2.8 月(p < 0.00020)，进展风险明显降低，在 2010 年死亡的 123 例患者中，两 组 OS 差异无明显统计学意义[10]。b.多西他赛：2009 年的Ⅲ期临床试验显示多西他赛维持治疗的患者明 显改善 PFS 和 OS [11]。c.吉西他滨：Movsas [12]进行的一项吉西他滨单药巩固治疗加用多西他赛的 II 期临床试验，显示两组有效率分别为 75% vs 81%，PFS 分别为 8.3 个月 vs 24.3 月，但同时增加了毒性反 应。d.替吉奥：考虑到吉西他滨的毒性反应，替吉奥成为另一种选择，与吉西他滨相比近期疗效及 PFS 无明显差异，生活质量与不良反应上替吉奥优于吉西他滨[13]。 2.2. 靶向药物 a.厄洛替尼：对 4 个 III 期随机临床试验进行系统评价发现，接受厄洛替尼维持治疗后出现疾病进展 概率为 0.41，不接受厄洛替尼维持治疗疾病进展的概率为 0.59，疾病进展风险下降 30%，而对 PFS 无优 势人群选择；在延长 OS 方面不显著 p = 0.01 [14]。b.吉非替尼：吉非替尼作为维持治疗可能有临床获益， 尤其是对于亚洲人、女性、非吸烟及腺癌患者[12]。贝伐单抗：2006 年发表的研究显示卡铂+紫杉醇联合 贝伐单抗方案维持治疗直至疾病进展患者在 RR、PFS、OS 等指标上具有明显优势，主要不良反应为继 发性高血压和无症状蛋白尿[15]。c.西妥昔单抗：2008 年 FLEX 试验第一个证明了 EGFR 抑制剂靶向药物 西妥昔单抗与化疗药物联用可延长白人生存期，而对亚洲人无明显生存获益[6]。 3. 中医药维持治疗 化疗药物维持治疗中维持治疗期的副反应发生率增高，血液学毒性是主要的毒副反应[16]。EGFR 突 变型患者对靶向药物维持治疗有明显获益，然而野生型患者生存获益有待进一步研究[17]，同时靶向药物 价格昂贵是部分患者难以维持。不少研究表明中医药在晚期恶性肿瘤维持治疗领域可使患者获益。 中医理论认为肺癌病因主要是正气内虚、脏腑功能失调，加上感受外邪、饮食失调等外因，导致肺 气宣降失司，集聚成痰，气滞痰凝，瘀结于肺，日久形成积块。总病机是因虚致实，虚实夹杂，多为本 虚标实，治疗上具有长期“带瘤生存”的特点，目的是稳定瘤体，减轻晚期肿瘤症状，改善生活质量， 减轻放化疗不良反应，延长生存期。现代药理研究也表明，中药可降低肿瘤细胞表达、阻滞细胞周期、 诱导肿瘤细胞凋亡[18]，下调 VEGF 表达，多靶点抗癌[19]，抑制肿瘤肺转移[20]，干预非小细胞肺癌外 周血免疫逃逸相关因子，控制肿瘤生长，抑制 NSCLC 患者发生远处转移[21]，同时协同化疗有明显增效 [22]。 3.1. 中医药维持治疗与生活质量 张越[23]将 70 例一线化疗后晚期 NSCLC 患者随机分为治疗组 35 例予仙龙颗粒(龙葵、山慈菇、绞 股蓝、鼻饲时浙贝母、莪术、桔梗、白花蛇舌草)维持治疗，对照组予消癌平片维持治疗一月，结果治疗 组生活质量评分总改善率分别为 68.6% vs 65.7%，临床证候改善率分别为 65.7% vs 60.0% (p > 0.05)，仙 龙颗粒及消癌平片均能够改善生存质量。 与吉西他滨或多西他赛或培美曲塞单药化疗药物维持治疗相比，口服中药汤剂(生脉饮+沙参麦冬汤) 配合复方苦参注射液维持治疗，PFS 分别为 4.725 月 vs 5.083 月(p > 0.05)，IIIb 期与 IV 期患者两种方法 PFS 延长情况相当，治疗组 KPS、改善临床症状优于对照组(p < 0.05) [24]。予益肺败毒方(黄芪、白参、 茯苓、半夏、枸杞、灵芝、贝母、麦冬、百合、桔梗、郁金、臭牡丹、半枝莲、白花蛇舌草、甘草)维持 治疗，PFS 分别为 12 周 vs 16 周(p > 0.05)，中医证候改善情况、KPS 评分中药占优(p 均 < 0.05)，免疫指 标(CD4+ CD25+ Treg)中药组下降，化疗组升高；成本效果比中药组占优(92.5 vs 67.5)；且无明显不良反应 [20]。姜怡[25]设计中医综合方案根据辨证口服中药、静滴中药制剂、穴位敷贴维持治疗，中位 TTP 分别 为 87.00 ± 12.49 天 vs 64.00 ± 2.00 天(p = 0.063)，QOL 明显改善，说明中医综合方案维持治疗晚期 NSCLC 在延长 TTP 方面具有与单药维持化疗相当的疗效，在提高生活质量方面更具优势。 3.2. 中医药维持治疗与无进展生存期 孟晓[26]根据证候辨证组成复方予中药口服维持治疗直至进展，结果平均 PFS 为 21.6 ± 16.3 周，12 周无进展生存率为 81.25%，24 周无进展生存率为 28.1%，其中 IIIb 期患者 PFS 较 IV 期患者长(p < 0.05)， 鳞癌患者 PFS 似乎较腺癌、未知病理类型患者有优势，一线化疗 2~4 周期患者与 5~6 周期患者 PFS 差异 欧阳怡然，李和根 15 无统计学意义(p = 0.734)，KPS 评分、中医临床症状积分有明显改善(p 均 < 0.05)，无明显不良反应。 与随访观察组对比，予参一胶囊(人参皂苷 Rg3)维持治疗，PFS 分别为 6.5 个月 vs 6.2 个月(p > 0.05)， 疾病进展率分别为 53.1% vs 62.9%，生活质量、免疫功能(CD3+ 、CD4+ 、CD8、CD4/CD8)有一定改善(p < 0.05) [22]。予复方肺泰胶囊(黄芪、仙鹤草、天南星、半枝莲、莪术、肿节风、全蝎)维持治疗，PFS 分别 为 6.23 个月 vs 4.67 个月(p = 0.048)，且中药组无肝肾功能异常，毒副反应轻[27]。予鹤蟾片(仙鹤草、干 蟾皮、天冬、浙贝母、人参、猫爪草、鱼腥草、葶苈子)维持治疗至少 3 疗程，PFS 分别为 5.67 月 vs4.12 月(p = 0.048)，生活质量改善有效率分别为 85% vs 10% (p < 0.05)，不良反应为 1 例 1 级便秘[28]。予平安 散结胶囊(浙贝母、枳壳、五灵脂、莪术、仙鹤草、蜂房、白矾、南沙参、猫爪草等)维持治疗，PFS 分为 5.54 ± 1.23 个月 vs 2.78 ± 0.65 个月(p < 0.05)；临床证候改善率分别为 79.5% vs 23.7% (p < 0.05)；KPS 改 善率分别为 51.3% vs 26.3% (p < 0.05)，恶心、呕吐、乏力等不良反应明显低于对照组(p < 0.05) [29]。予 紫龙金片(黄芪、当归、白英、龙葵、单身、半枝莲、蛇毒、郁金等)维持治疗，1 年生存率分别为 72.2% vs 54.5%，2 年生存率分别为 55.6% vs 32.7% (p < 0.05)，KPS 评分提高有明显统计学意义(p < 0.05)，不良 反应为胃肠道反应及头晕，可耐受[19]。予养阴消癥汤(党参、白术、茯苓、生黄芪、生地、熟地、北沙 参、麦冬、苦杏仁、百合、陈皮、半枝莲、白英、白花蛇舌草、淫羊藿、炙甘草)维持治疗，PFS 分别为 7.1 ± 1.2 个月 vs 4.2 ± 0.6 个月(p < 0.05)，KPS 评分观察组较对照组有显著差异(p < 0.05)，咳嗽、呼吸困 难、食欲不振等不良反应评分观察组较对照组低(p < 0.01) [30]。王璐[31]根据辨证口服中药(基本方：生 黄芪、党参、黄精、麦冬、玄参、白术、蟾蜍皮、白花蛇舌草、石上柏、石见穿、壁虎)维持治疗，PFS 分别为(7.2 ± 1.32)个月 vs (4.4 ± 0.57)个月(p < 0.05)；治疗后中医辨证治疗组乏力、呼吸困难、食欲丧失 积分低于对照组(p < 0.05)。 与最佳支持治疗组对比，予黄芪多糖静脉滴注及扶正消积方(生黄芪、熟地、白术、北沙参、石见穿、 茯苓、黄精、白花蛇舌草、半枝莲、莪术、西洋参、当归、生甘草，并予全蝎、蜈蚣、生南星、生半夏、 三七研粉冲服)口服维持治疗，PFS 分别为 7.1 ± 0.8 个月 vs 4.3 ± 1.4 个月(p < 0.01)；KPS 评分提高加稳定 率分别为 85.71% vs 42.85% (p < 0.01)；KPS 评分中药组高于对照组(p < 0.01)；乏力、恶心呕吐、呼吸困 难、便秘评分低于对照组(p < 0.01) [32]。予肺积方(生黄芪、北沙参、麦冬、天冬、茯苓、石上柏、石见 穿、鱼腥草、七叶一枝花、冰球子等)维持治疗，PFS 分别为 5.97 个月 vs 4.50 个月(p = 0.025)，KPS 评分 增加稳定率分别为 80.00% vs 46.67% (p < 0.01) [21]。 与吉西他滨或多西他赛或培美曲塞单药化疗维持治疗相比，李超[33]予中医综合方案即中药静脉制剂 (华蟾素或岩舒)、汤剂(阴虚、气虚、气阴两虚辨证予滋阴生津解毒方、益气健脾解毒方、益气养阴解毒 方)、穴位敷贴(肾俞、足三里、关元、命门)维持治疗，中位疾病进展时间(TTP)分别为 87.00 ± 12.49 天 vs 64.00 ± 2.00 天(p < 0.01)，平均 TTP 分别为 111.48 ± 14.19 天 vs 81.51 ± 9.47 天(p < 0.01)，两组患者生 活质量 QOL 评分中医组均明显高于对照组(p < 0.05 或 p < 0.01)。 3.3. 中医药维持治疗与总生存期 与随访观察组对比，予中药口服组(黄芪、茯苓、白术、党参、蛇舌草、夏枯草、浙贝母、桔梗、瓜 蒌、陈皮、木蝴蝶、麦冬、三七、鱼腥草)维持治疗，PFS 分别为 6.3 个月 vs 4.8 个月(p < 0.05)；OS 分别 为 13.5 个月 vs 11.3 个月(p < 0.05)；KPS 评分有明显提高，提示中药口服对生存期有明显获益[34]。 与最佳支持治疗对比，加用芪连扶正胶囊(生黄芪、连翘、莪术、半夏、天南星、白花蛇舌草、仙鹤 草、全蝎、蜈蚣、壁虎、女贞子)维持治疗，PFS 分别为 5.4 月 vs 4.1 月(p = 0.028)；OS 分别为 12.3 月 vs 10.6 月(p > 0.05)；中药组 1 年生存率、2 年生存率均高于对照组；1 年生存率有显著差异(p < 0.05)，2 年 生存率差异不显著(p > 0.05)；DCR 分别为 77.42% vs 60.00% (p > 0.05)；血 TFG-β 中药组缓慢下降，对照 组呈上升趋势，有显著差异(p < 0.05)。提示芪连扶正胶囊可延长 FPS、OS，对 1 年生存率有明显改善， 安全有效[35]。加用溶岩胶囊(藏红花、三七、白英、人参、桃仁、麝香、半边脸、胆星、川芎、白花蛇 舌草、半边莲等)维持，PFS 分别为 4.8 个月 vs 2.37 个月(p = 0.00)；OS 分别为 6.23 个月 vs 2.7 月(p = 0.00)； 治疗组无明显骨髓抑制、胃肠道、肝肾功能异常等不良反应[36]。加用消积饮(黄芪、补骨脂、云芝、白 花蛇舌草、全蝎、蜈蚣、大黄)口服维持治疗 PFS 分别为 152 天 vs 76 天(p = 0.00)；OS 分别为 193 天 vs 98 天(p = 0.00)；中药组无明显骨髓抑制、胃肠道、肝肾功能异常等不良反应[18]。 4. 讨论 中医理论认为，肿瘤的发生、发展、转归是人机体内部正邪相争、消长平衡的过程，晚期肺癌一线 化疗之后，挫伤邪气的力量，是正邪斗争再次达到短暂平衡，后续肿瘤在体内能否被控制或进展，取决 于化疗后机体正气与肿瘤邪气的关系，因此对于晚期肺癌维持治疗，应遵循扶正抗癌的原则，当正气恢 复时佐以祛邪，可达到逐步消灭肿瘤细胞，使之稳定不进展，或达到提高生活质量，带瘤生存的目的。 中医药治疗可根据患者临床症状进行辨证论治，根据患者机体不同状态、疾病不同阶段，把握扶正与抗 癌的“度”，坚持中医综合治疗、个体化治疗，使患者从中医药维持治疗中更好获益。 晚期 NSCLC 维持治疗取得了一定的进展，目前研究通常将 PFS、OS、生活质量评分、不良反应情 况作为观察指标进行研究，无论是化疗药还是靶向药物，患者 OS 和/或 PFS 有一定的提高，然而无法避 免的各种毒副作用，导致生活质量下降甚至死亡，与其带来的生存获益如何平衡，研究结果可能出现 PFS 的延长与生活质量的提高、不良反应的减少可能出现不同步，PFS 与 OS 的延长不同步，与对照组相比 无明显统计学意义等问题。中医药维持治疗对体能状态差或不耐受化疗的患者获得继续治疗的机会，对 延长生存期、改善生活质量疗效确切，但与靶向维持治疗疗效对比是否仍有优势需进一步研究。且中医 药维持治疗个体化较明显，尚无大样本中医药用于晚期非小细胞肺癌维持治疗的临床试验。如何将中医 药治疗的优势与现代医学相结合，从“个体化”出发，为晚期非小细胞肺癌维持治疗提供更加可行的治 疗方案，是仍需进一步研究的问题。