[size=4]抗菌药物通常用口服或注射方式给药。但当口服给药不能耐受如出现恶心、呕吐或胃痛；或病人不配合或丧失意识；或静脉注射有困难如对儿童或某些监护病房病人需使用多种药物而可供注射的静脉却有限的情况下；以及对于非住院病人反复肌肉注射引起难以接受的疼痛时，直肠给药提供了另一种方便的给药途径。本文主要介绍人体直肠的解剖学和生理学特征、直肠给药的吸收机理、吸收促进剂的研究动态、以及若干抗菌药物直肠给药的药物动力学参数。

　　1 人体直肠的特征

　　人体直肠为大肠的最后12-19cm部位。直肠上皮由柱状细胞或立方细胞和杯状细胞组成，表面积约为 200-400cm2。虽然，直肠的表面积小于小肠，且无绒毛和微绒毛，但解剖学上直肠上皮与小肠是相似的，使得它们对药物的吸收能力与小肠基本相当。而且，直肠粘膜血液丰富，中、下直肠静脉直接与体循环相连，上直肠静脉与门静脉系统连接。这就使得经不直肠吸收的栓剂药物，能避开肝脏首过效应，也就避免了许多口服药物例如大环内酯类药物被机体快速代谢和清除的情况。

　　2 直肠内药物吸收机理

　　直肠内药物吸收机理与消化道上段无明显差异。 Van Hoogdalem等采用灌注技术对磺胺类药物大鼠直肠吸收情况进行了研究，结论认为，被动转运是直肠药物吸收的主要方式，吸收主要取决于药物的分子量、脂溶性和分子的离子化程度；碱性药物在阴离子如十二烷基硫酸钠存在下，吸收更快。因此可以说，药物的直肠吸收，主要由经典的抗生素转移理论所支配。根据其化学结构，药物可直接经上皮细胞（穿过细胞）或经紧密连接处（细胞间质）通过直肠壁吸收。人体直肠部位的一些状况如粘膜层，直肠内体液的多少，基底细胞膜，紧密连接和胞内隔室，根据组织学因素和药物的分子结构，都可对药物吸收构成局部屏障，从而影响药物吸收。因此，栓剂的配方，对药物在直肠中的吸收，以及体内分布和药物动力学均具有重要的意义。

　　3 吸收促进剂的研究

　　抗菌药物直肠给药剂型如栓剂、直肠胶囊、灌肠剂（溶液或悬浮液），其药剂学上配方相异。某些促进剂可以促进难吸收药物如氨基糖苷类和注射用头孢菌素类，从而增加直肠给药的吸收。如他和直键脂肪酸钠盐，能促进氨卡西林和头孢唑肟在直肠内的吸收，在小鼠和兔，生物利用度较高，为76%-100%，而狗生物利用度分别为28.9%和42%。癸酸钠、棕榈酸钠、已酸钠和辛酸钠均可促进氨苄西林的直肠吸收，其中癸酸钠作用最为显著，使氨苄西林和哌拉西林的生物利用度达到令人满意的71.3%和64.2%，并且癸酸钠对头胞菌素类抗生素的促吸收作用，随抗生素分子量递减而增强，如较大分子量的头孢哌酮生物利用度为27.5%，中等分子量的头孢替安生物利用度为60.6%，而较小分子量的头孢唑啉生物利用度为92.4%。饱和甘油三酪Witepsol H－15与巴氨西体制成的栓剂，生物利用度为51.1%，与口服给药58.1%接近。Nakanishi等证明，添加WitepsolH-15、吐温80（1%）和双氯芬酸钠能明显促进大鼠对拉他头孢（latamoxof）的直肠吸收，生物利用度高达72%。包含甘油三酯混合物、3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸二钠盐（APD）的头孢西丁直肠溶液，由于增强钙结合作用，在大鼠的生物利用度达到85%。甘油三酯（Wtepsol H－15 或H-42）或EDTA+水杨酸在兔实验中均可促进庆大霉素的吸收，生物利用度分别为58%和59%。 　　此外，中链脂肪酸甘油酯（Capmul）在大鼠、免实验中均促进了托布霉素和庆大霉素的直肠吸收。然而，由于啮齿类动物的直肠在组织学和生物学方面，以及给药剂量反对药物耐受性方面，与人类存在明显差异，因此，动物试验的参数，仅能为最终应用到人体提供参考。

　　4 人体直肠途径给药的药物动力学参数

　　目前有关抗生素直肠给药的药物动力学参数及生物利用度的研究相当有限，只对3类主要的抗生素进行了有关直肠吸收及体内分布情况的研究，它们是大环内酯类（如红霉素）、β-内酰胺类及唑类（甲硝唑和替硝唑）。

　　大环内酯类 　　由于红霉素口服给药频频发生胃肠道不良反应，栓剂使用较为频繁，特别是儿科病人。红霉素栓剂，已在意大利等国投放市场，商品名为Proterytrin和Neo- Bismocetina。红霉素在250和150mg剂量下，最大血浆浓度分别为0.44±0.11-0.78±0.07和0.35±0.03mg/L。 Proterytrin和Neo－Bismocetina的生物利用度未见明显差异，血药峰浓度分别为053±0.04和0.49±0.10mg/L。研究表明直肠给予Proterytrin 500mg，4小时后痰液中红霉素浓度为0.23±0.03mg/L，为同期血浆浓度的34.9％。在有关红霉素直肠给药的生物利用度与年龄的相关性研究中发现，红霉素在新生儿（19例）中的生物利用度为 28%、婴儿（18例）中为36%，一岁以上幼儿（27例）中为 54%，说明新生儿直肠吸收功能不完善，而且系统参数具有年龄依赖性。 　　在6例成年志愿者的阿奇霉素直肠给药研究中测得Cmax为0.11mg/L，AUC为0.31mg·h／L，而相应的静脉络药分别为3.99mg/L和10.00mg·h/L，直肠给药的生物利用度仅为静脉给药的3.2%。

　　β-内酰胺类 　　对氨苄西林和巴氨西林栓剂或灌肠剂的直肠给药进行了研究。692例6个月～12岁的儿童直肠给予125和 250mg氨苄西林后，分别测得最大血浆浓度是5.9（4.8～ 7.0）和8.0mg/L（6.0-11.0mg/L），均高于大多数呼吸道病原体的MIC。而且，研究还证明，氯苄西林直肠给药与口服阿莫西林的疗效相当。在12例志愿者的实验中发现巴氨西林400mg微型灌肠剂和口服给药后，血浆峰浓度分别为1.16±0.33和4.77±0.98mg／L。 　　有关头孢西丁的研究表明，含有添加剂水杨酸钠或非离子表面活性剂Brij35的头孢西丁栓剂，以及含有辛酸钠或水杨酸钠的头孢西丁灌肠剂主药的生物利用度均得到显著提高，说明添加剂能增加头孢西丁的直肠吸收。

　　唑类 　　22例志愿者口服甲硝唑1000mg或接受栓剂直肠给药，Cmax分别为9.4±0.5和8.8±1.1mg/L，AUC分别为 106±10和129±18mg·h/L。研究表明，栓剂的吸收良好，AUC值与片剂光显著差异，相对生物利用度为口服给药的90%。 　　22例志愿者接受替硝唑1000mg栓剂直肠给药，血浆峰浓度为7.9±1.8mg/L，AUC为169±42mg·h/L，同等剂量静脉给药相应为7.5±1.2mg/L和175±12mg·h/L。而且，替硝唑栓剂较长的半衰期和较大的分布容积可减少给药剂量和给药次数。 20例健康志愿者接受氟康唑200mg栓剂，Cmax为 3.4±0.5mg/L，AUC为157±31mg·h/L，口服相同剂量胶囊相应为3.9±0.5mg/L和163±26mg·h/L，证明药物直肠给药与口服给药的药物动力学参数十分相近。

　　其它抗菌药物 　　Mattila的研究表明，复方磺胺甲噁唑960mg每8小时1次直肠给药，可获得相当于12小时1次口服重复给药后的血浆浓度。且在复方中加人Witepsol H－15和吐温60可提高药物的直肠吸收。其它抗生素如四环素、林可霉素、氯霉素等直肠给药剂型，也正在研究之中。 　　至今，抗菌药物的直肠给药尚未普遍应用，只是在其它途径给药无法进行的情况下，作为一种替代给药途径。从目前研究所提供的资料来看，红霉素、氨苄西林、甲硝唑、替硝唑、氟康唑等药物直肠给药，与其它途径用药具有相似的血药浓度和药物动力学特性，说明抗菌药物直肠给药具有临床应用价值。然而，某些药物直肠制剂长期使用，易引起直肠溃疡、出血和疼痛等不良反应。因此，进一步研究安全的吸收促进剂，是将来的发展方向之一。 [/size]