血凝酶、凝血酶、凝血酶原用药区别大！绝不能用混

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药师在审核门急诊处方时发现，1位患者被诊断为消化道出血，细菌感染，医生为其开具药品：（巴）血凝酶针1iu9支，口服1日3次，每次3iu。
 药师查阅（巴）血凝酶针说明书，用法用量：静注、肌注或皮下注射，也可局部用药。未明确指出可以口服，药师跟厂家联系，询问（巴）血凝酶针的口服用法问题，厂家提供了相关材料，说明这个药可以口服（见表1）。 
表1 血凝酶针使用方法和注意事项

就此问题，药师查阅大量资料。从凝血酶的来源，人体血液凝固过程及凝血酶类药物的作用机制进行综述与分析，将与凝血相关的药名相似、临床用药容易混淆的药品进行区分，以利于今后临床用药更加规范。 
蛇毒类凝血酶
 蛇毒类凝血酶是一种具有精氨酸酯酶和酰胺酶活性的丝氨酸蛋白酶，可在凝血过程中发挥重要作用。因其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类凝血酶”。 1936年有学者用硫酸铵、醋酸铅沉淀法、透析法首次从巴西矛头蝮蛇蛇毒中分离出部分纯化的类凝血酶，原定为“血凝酶”，又称巴曲酶。然而20年后，当质量标准和蛋白分离技术成熟时，以巴曲酶制成的一种用于止血研究、血液凝固、诊断和治疗等诸多方面的制剂才问世。 此后学者们在不同种属的蛇毒中发现数10种“类凝血酶”，然而不同蛇种来源的类凝血酶组分、结构，对血液系统的作用都存在不同程度的差异，有一些表现出促凝作用，有一部分类凝血酶的凝血活性只是短暂的，最终表现为降纤、抗凝作用。 
血液凝固的基本概念
 机体在正常情况下，血液存在凝血和抗凝血、以及纤溶和抗纤溶两个对立而统一的系统和机制，二者保持动态平衡，以共同维持血液的流动性。生理止血过程包括三部分功能活动：
 首先是小血管受到损伤而发生出血时，若破损不大，损伤刺激引起局部缩血管反应，使血管封闭，出血在几分钟内自行停止。 其次是血管内膜损伤，内膜下组织暴露，激活血小板和血浆中的凝血系统，血小板黏附于内膜下组织并聚集成团，形成血小板血栓堵塞伤口而止血。
接着，局部又迅速出现血凝块，即血小板释入血小板因子和凝血因子，促进凝血酶的形成，使邻近血浆中的纤维蛋白原（Fg）变为不溶的纤维蛋白分子多聚体，进而形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固止血栓，有效地制止了出血。 与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。 
凝血酶的作用机制
 在血液凝固过程中凝血酶起到重要作用，除了促进血小板聚集外，它还通过机体的凝血瀑布反应，促进凝血过程而生成稳定的纤维蛋白以产生止血效应。 人血浆Fg由3对不同的肽链即α、β、γ组成，每条α链上含一个A肽，β链上含一个B肽，故纤维蛋白可写成［α(A)β(B)γ］2。在凝血酶作用下，Fg释放出2条A肽和2条B肽，成为纤维蛋白单体（αβγ）2，进而聚合成可溶性多聚体，纤维蛋白单体与多聚体再进一步聚合。
同时凝血酶激活凝血因子，促使纤维蛋白分子间形成共价键，以二聚体和多聚体方式交联，成为稳定的不溶的纤维蛋白多聚体[1]。

血凝酶与凝血酶的区别
 注射用血凝酶的止血机制 注射用血凝酶能水解Fg释放A肽，A肽生成不稳定的可溶性的纤维蛋白Ⅰ单体，在血管破损处可溶性的纤维蛋白Ⅰ单体聚合成可溶性的纤维蛋白Ⅰ多聚体，它能促进血管破损处的血小板聚集，加速血小板血栓形成。 纤维蛋白Ⅰ又迅速降解释放出纤维蛋白肽B，从而生成可溶性的纤维蛋白Ⅱ单体，后者不激活凝血因子XIII、X和凝血酶原，但其形成的纤维蛋白单体能利用凝血因子XIIIa和Ca2+通过共价交联形成多聚体，发挥止血作用[2]。 注射用白眉蛇毒血凝酶的止血机制 与血凝酶相比，白眉蛇毒血凝酶成分、适应证、用法、药理作用及临床作用基本相同，但具体的药理机制还是有差别的。 白眉蛇毒血凝酶作用于纤维蛋白原，对纤维蛋白肽AB的释放顺序与血凝酶是相反的：它优先释放纤维蛋白肽B，经过一段延滞期后才释放纤维蛋白肽A。失去了纤维蛋白肽B的纤维蛋白，其释放纤维蛋白肽A的速度降低，从而影响纤维蛋白单体的聚合，使形成的凝块更为脆弱[2]。 血凝酶与凝血酶作用的异同 血凝酶在完整无损的血管内无促进血小板聚集的作用，也不激活血管内纤维蛋白稳定因子（凝血因子ⅩⅢ）。它促进的由纤维蛋白单体形成的复合物，易在体内被降解而不致引起弥散性血管内凝血（DIC）。 而在未损伤的血管内，注射用血凝酶作为单一成分，不含凝血因子X和凝血原激活剂，不会导致凝血瀑布的激发放大，从而其在体内不会引起血管内栓塞、DIC等并发症[3]。 而凝血酶使Fg裂解出蛋白肽A和B，生成纤维蛋白Ⅱ单体，并聚合成纤维蛋白Ⅱ多聚体，多聚体在凝血因子ⅩⅢa作用下转化为稳定的纤维蛋白（凝血块），因此可引起DIC[4]。
所以，凝血酶冻干粉只能外用，不能静脉，误入血管可导致血栓形成、局部坏死危及生命。

人凝血酶原复合物的凝血机制
 人凝血酶原复合物成分为人凝血因子，主要治疗凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏引起的出血，通过补充内源凝血因子，激活旁路，使患者能在局部破损处形成凝血活酶而促进血液凝固。静脉滴注时，医师要随时注意使用情况，警惕DIC或血栓的发生。 
巴曲酶注射液抗凝机制

巴曲酶具有祛纤维蛋白的作用，能降低血中纤维蛋白原的含量，降低全血粘度、血浆粘度，使血管阻力下降，增加血流量，改善缺血性症状。 
凝血酶类药品区别汇总
 表2 凝血酶类药品区别汇总

区别1：表1中5个药品，前4个（血凝酶、白眉蛇毒血凝酶、凝血酶、人凝血酶原复合物）均为凝血药，而巴曲酶为抗凝药。

区别2：凝血酶冻干粉的用法应引起特别注意，局部止血（外用）或消化道止血（口服或局部灌注），不可静脉使用，其他三个凝血药均可静脉使用。临床医生开具处方，易将凝血酶冻干粉的用法写成“静注”，医生、药师、护士都应注意，避免用药错误。


小结
 综上所述，对凝血酶类药物的成分、用法及药理作用等方面的综合分析，提示此类药物药名相似，来源及适应证等各有特点，医务人员在临床使用中应注意区分，正确使用，保证患者用药安全。
参考文献：
[1] 薛雁,李九翔,王宏英,等.蛇毒类凝血酶的研究进展[J].蛇志,2009,21(2):121.
[2] 黄仲义.白眉蛇毒血凝酶与血凝酶的对比[J].中国新药与临床杂志,2005,24(7):585-586.
[3] 米鹏程,黄莹,孔焕育,等.尖吻蝮蛇血凝酶止血作用的机制[J].中国新药杂志，2013,22(11): 1315-1319.
[4] 金有豫.注射用血凝酶及其止血作用机制[J].中国医院用药评价与分析,2012,12(6):489-490. 

（医学界临床药学频道）
发布于 2020-05-06 08:30:00 IP 属地·中国|江西省|赣州市
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