药物不良反应的类型和原因

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药物不良反应的类型和原因
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药物不良反应的类型
药物不良反应有多种分类方法。20世纪70年代，根据药物的不良反应与药理作用是否相关联，将不良反应分为A型和B型两类。
随后由于新的不良反应不断被发现，又不能准确将其归类于上述两类不良反应，因而又增加了C型、D型、E型和F型不良反应。
A型药物不良反应：属剂量相关性不良反应，该类反应主要是由于药物的药理作用过强所致，通常与剂量有关，其特点是可以预测。在人群中的发生率高，但死亡率低。药物的副作用和毒性反应属A型药物不良反应。如在治疗高血压中使用β受体拮抗剂美托洛尔患者出现心动过缓、下肢乏力反应，为该药物药理作用过强导致。
B型药物不良反应：属剂量不相关性不良反应，该类反应是一种与正常药理作用无关的异常反应，通常与剂量无关联，难于预测。其发生率低，但死亡率高。药物的过敏反应、特异质反应(idiosyncratic reaction)属于此类。如青霉素过敏性体克。
C型药物不良反应：是一种剂量和时间依赖性不良反应，该类反应发生缓慢，与剂量逐渐累积相关，发生率低。例如长期应用肾上腺皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制属此类不良反应。
D型药物不良反应：是一种时间依赖的迟发性不良反应，此类反应发生率低，通常与药物剂量相关，随着药物的应用其效应逐渐显现。药物的致畸作用、致癌作用，以及迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)等属此类反应。如某些地区使用砷制剂作为偏方治疗一些慢性疾病，导致皮肤角化，称为砷角化病，甚至导致癌变。
E型药物不良反应：属撤药反应，发生于停药后，发生率低。停用吗啡后出现的戒断症状，停用β受体拮抗剂后出现的反跳现象等属此类不良反应。
F型药物不良反应：属治疗意外失败型(unexpected failure of therapy)不良反应，该反应与药物剂量相关，药物之间的相互作用是导致其发生的原因，发生率高。例如联合用药过程中应用了特异性药物代谢酶抑制剂可引起此类反应。
根据药物不良反应的严重程度，将其分为轻度、中度、重度和严重四个等级。轻度不良反应指有症状出现，但很轻微，例如消化道不适、轻微头痛、疲乏、全身不适等；中度不良反应症状稍重，但能很好地耐受，不影响正常生活，例如较大面积的皮疹、视觉障碍、肌肉震颤、排尿困难、认知障碍、血液成分(白细胞、血糖等)的改变；重度不良反应症状较重，影响正常生活，患者难以忍受，需要停药或对症处理，例如严重肝功能异常、心律失常、严重过敏反应等；严重不良反应症状严重，危及患者生命，致死或致残，须立即停药或紧急处理，例如肝功衰竭、严重的心律失常等。

药物不良反应的原因
药物不良反应发生的原因也是复杂的。
一、药物方面的原因
1、药物作用的性质  药物在体内的作用具有选择性，当一种药物对机体的组织和器官有多个作用时，若其中一项为治疗作用，其他作用就成为不良反应（副作用）。如红霉素为临床常用抗菌药物，常用于G+球菌及支原体感染，但用药中有些患者有消化道不适、胃肠绞痛等反应，为不良反应。其原因是红霉素还具有胃动素样作用，可以促进胃肠道动。这类不良反应为药物固有属性，常常是难以避免的。
（胃动素是由22个氨基酸组成的胃肠肽，作用胃肠道相应受体，启动胃肠道的移行性综合运动。近年有研究表明，红霉素类抗生素有胃动素养作用）
2、药物剂量  剂量过大，或者连续用药时间过长发生不良反应的可能性大。同一药物剂型不同，由于制造工艺和用药方法的不同，可以改变药物的生物利用度，影响药物的吸收与血中药物的浓度，如不注意掌握，即会引起不良反应。
3、药物杂质  由于技术原因，药物在生产过程中常残留微量中间产物或杂质，这些物质虽有限量，但也可引起不良反应。青霉素引起的过敏性休克就是由于发酵生产过程中，由极少量青霉素降解产生的青霉烯酸和在酸性环境中部分青霉素分解产生的青霉噻唑酸所引起的。又如化疗药物顺铂在输注过程中见光分解，铂析出导致不良反应增加。
4、药物添加剂  药物生产过程中加入的溶剂、赋形剂、稳定剂、增溶剂、着色剂等也可引起不同的不良反应。例如20世纪60年代，澳大利亚某制药公司将苯妥英钠的赋形剂碳酸钙改为乳糖，结果导致癫患者用药后出现共济失调、精神障碍和复视等神经系统症状。其原因是碳酸钙能与苯妥英钠形成可溶性复盐减少苯妥英钠的吸收，乳糖则不与苯妥英钠发生相互作用，因而使苯妥英钠生物利用度增加20% ~ 30%，服后产生不良反应。又如抗真菌药注射用伏立康唑中含有增溶剂β环糊精，肾功能不全患者使用后可加重肾脏负担
二、机体方面的原因
1、生理因素
(1)特殊人群：少年、儿童对药物反应与成年人不同，不良反应发生率较成年人高。儿童特别是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用与肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统发育尚未完善，因而易发生药物不良反应。
例如，新生儿应用氯霉素后易出现灰婴综合征(grey syndrome)，这是由于新生儿肝酶发育不完善，葡萄糖醛酸的结合力差，以及肾脏排泄能力较低致使氯霉素在体内蓄积而引起循环衰竭。又如四环素和新形成的骨螯合，产生四环素-钙正磷酸盐络合物，在新生儿可引起骨生长抑制及幼儿牙齿变色和畸形（四环素牙），但对成人则无影响。
老年人不良反应发生率高与多种因素有关。老年人肝肾功能减退，药物的代谢和排泄能力减低；此外，老年人组织器官功能改变，靶器官对某些药物敏感性增高。这些因素均能促进药物不良反应的发生。例如地西泮在青年人体内的平均半衰期为40小时，在老年人体内则可延长至80小时。
(2)性别：一般而言，不良反应的发生率女性高于男性。例如某些抗精神病类药，由于女性的CYPA2酶活性较男性低，往往导致抗精神病类药物氯氮平和奥氮平的血药浓度高于男性；利培酮可引起女性催乳素水平升高，导致女性骨质疏松和性功能障碍的发生率高于男性。研究还表明，阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮及齐拉西酮等抗精神病药物使女性出现代谢综合征、心电图异常以及锥体外系症状明显高于男性。
2. 遗传因素
(1)个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这种生物学差异普遍存在。遗传基因的多态性是导致不同个体间药品不良反应发生差异的重要原因。例如编码药物代谢酶、药物转运体、药物受体或离子通道的基因发生突变，导致由这些基因编码的蛋白功能改变，进而影响药物的代谢或药物的效应。
例如常用抗凝药物华法林，美国胸科医师学会《抗栓治疗与血栓预防指南》(第9版，ACP)建议，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，2日后根据国际标准化比值(international normalized ratio，INR)调整剂量；而亚洲人华法林肝脏代谢酶与西方人相比存在较大差异，中国人华法林的起始和维持剂量大约均为3mg，平均剂量低于西方人。
由于剂量-效应关系在不同个体有很大差异，服用华法林患者必须密切监测INR来了解其抗凝强度并动态调整剂量。又如，乙酰化是许多药物，如磺胺类、异烟肼等在体内灭活的重要代谢途径，乙酰化的速度也受遗传基因的控制而表现为快型和慢型两种。慢型乙酰化者可能因体内缺乏乙酰化酶，因此消除药物的速度比其他人慢。例如慢型乙酰化者长期服用异烟肼，约有23%患者患多发性外周神经炎，而对快型乙酰化者，其发生率只有3%左右。
(2)特异质反应和变态反应：少数患者的特异性遗传素质使机体产生特异质反应，这种反应是有害的，甚至是致命的，只在极少数患者中出现。例如某些患者存在一种遗传缺陷，体内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，患者的红细胞易受氧化性药物(如伯氨喹、氨苯砜、阿霉素等)损害，最终导致溶血性贫血（蚕豆病）。
卡马西平引起的特异质反应主要表现为肝脏损害、血恶病质(blood dvsera. sias)及多器官超敏反应，主要由卡马西平代谢产物卡马西平2,3环氧化物和亚氨基醌所致。某些药物或其代谢产物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常的免疫反应，有时也称过敏反应。药物引起的变态反应约占全部药品不良反应的6% ~ 10%，其发生与剂量无关，而与患者的特异体质和免疫机制有关。
蚕豆病是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的一个类型，表现为进食蚕豆后引起溶血性贫血。溶血具体机制不明，同一地区G6PD缺乏者仅少数人发病，而且也不是每年进食蚕豆都发病。蚕豆病在我国西南、华南、华东和华北各地均有发现，而以广东、四川、广西、湖南、江西为最多。3岁以下患者占70％，男性占90％。成人患者比较少见，但也有少数病例至中年或老年才首次发病。由于G6PD缺乏属遗传性，所以40％以上的病例有家族史。本病常发生于初夏蚕豆成熟季节。绝大多数病例因进食新鲜蚕豆而发病。本病因南北各地气候不同而发病有迟有早。
(3)种族：种族不同发生的药物不良反应有所不同。日本人和因纽特人中有不少人是快乙酰化者（使用异烟肼时血液中乙酰化异烟肼浓度高，后者具肝毒性），使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60% ~ 70%，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏者中，非洲裔黑色人种主要是缺乏G-6-PDA，在服用伯氨喹、磺胺等药物出现溶血性贫血时，红细胞的损害不太严重；而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述药物时，红细胞的损害就比较严重。
3、病理因素
疾病可以造成机体器官功能改变，继而影响药物在体内的药效学和药动学诱发药物不良反应。便秘患者，口服药物在消化道内停留时间长，吸收量多，易发生不良反应慢性肝病患者，由于蛋白合成能力下降，血浆蛋白含量减少，使血中游离药物浓度升高，易引起不良反应。
肝硬化患者服用地西泮，t1/2可达105小时(一般患者t1/2为46小时)，从而易致不良反应。肾病患者因肾功能减退，使许多药物的排泄受到影响导致药物蓄积而诱发不良反应，如多黏菌素，患者的肾功能正常时，其神经系统的不良反应发生率约为7%，而肾功能不良时可达80%。
因此，肝肾病患者，不宜使用与一般患者相同的剂量和用药间隔时间，否则就容易发生不良反应。支气管哮喘患者因气道的高反应性，使用普萘洛尔可导致哮喘发作，但并不明显增加正常人的气道阻力。
三、用药方面的原因
1、给药方法  给药途径不同关系到药物的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及药效持续时间，例如静脉注射是临床上最常用的给药方法之一，药物直接进入血液循环，可立即发生效应但也较易发生不良反应；而口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等，改为注射给药则可避免。
如氯化钾用于低血钾者，只宜口服或缓慢静脉滴注给药，若静脉推注可导致心脏骤停，应绝对避免。在注射给药时由于药物配伍不当、溶媒选择不合理等原因，使药物发生沉淀、混浊结晶、变色等理化反应，不仅可使药效降低，还可对人体造成损害。如万古霉素与美洛西林先后静脉滴注，如不注意安排间隔(冲管)，两药可以在输液管中相遇发生反应生成白色混浊乳状。
2、联合用药  当多种药物联合应用后，不良反应的发生率亦随之增高。据报道5种药物合用，其不良反应的发生率为4.2%，6 ~ 10种为7.4%，11 ~ 15种为24.2%，16 ~ 20种为40%，21种以上达45%。联合用药增加不良反应发生概率的原因是多方面的，其中最常见的原因是药物在体内的相互作用影响了药物在体内的代谢过程，造成血药浓度显著升高，导致不良反应发生。       
例如华法林在体内主要经CYP2C9代谢，5-氟尿嘧啶可以抑制CYP2C9，当5-氟尿嘧啶与华法林合用时，可以使后者代谢减少，血药浓度增高，易诱发不良反应。有些药物长期使用后能加速肝药酶的合成并增强其活性，使机体对另一些药物的代谢加速。在临床上酶诱导作用常可使药物稳态血浓度降低，为了达到和维持疗效，必须加大剂量。一旦停用诱导剂，原来药物的血浓度立即升高，从而产生不良反应。

（药物与用药安全）
发布于 2021-06-22 09:38:07 IP 属地·中国|江西省|赣州市
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