抗菌药物在孕妇和乳妇中的应用 1 抗菌药物在孕妇中的应用 妊娠期，母体除维持自身的需要外，还要供给胎儿生长发育的需要，并为分娩作好准备。因此，全身各器官都要发生一系列解剖和生理变化，细菌感染机会增多。抗菌药物是妊娠期常用药物之一。在选用抗菌药物时需注意药物对母体和胎儿两方面的影响，根据孕妇和胎儿的药理学特点合理应用药物。 （1） 孕妇的药物代谢动力学改变 根据孕妇生理学特点，药物在体内的吸收、分布、消除和代谢过程均有一定程度的改变，尤以分布、消除过程影响较大。 ① 吸收过程 妊娠期胃酸分泌减少，肠胃蠕动减慢，肠张力降低，肠胃排出速率减慢，口服药物吸收可能减少、延迟并降低血药峰浓度，但最终所达生物利用度变化不大，因此吸收过程的影响不太重要。 ② 分布过程 孕妇血浆容量增多，比孕前增加40％—50％，血浆蛋白量减少，在使用常用剂量情况下，血药浓度较正常人均低。特别在剖腹产妇女应用庆大霉素时，其血药浓度可较非妊娠妇女应用相同剂量时约低50％。因此，应根据情况适当增加药物剂量。 ③ 消除过程 妊娠期间血容量和新陈代谢增加，血流量增速，肾血流量及肾小球滤过率比孕前增加30％—50％，肌酐清除增加，使主要经过肾脏排泄的庆大霉素、丁胺卡那霉素等以及大多数青霉素和头孢菌素类消除加快，血药浓度降低，因此，在妊娠期间应用上述药物的剂量宜根据情况略高于一般常用量。但有妊娠毒血症肾病变的患者，也可使药物的消除半衰期延长而使药物在体内聚积应注意。 ④ 代谢过程 妊娠期间由于生理变化肝负荷增加，应用某些药物易发生肝脏损害，当四环素每日达2g以上时，可发生严重脂肪变以致死亡：无味红霉素应用于妊娠妇女肝损害发生率明显增高．孕妇服用3周以上时出现血清转氨酶升高者可达9.9％，发生亚临床型可逆肝毒性反立者可达10％— 15％。因此，妊娠期应避免应用上述有肝毒性的抗菌药物。 （2） 抗菌药物对胎儿的影响 有些毒性较大的抗菌药物可通过胎盘进入胎儿循环，使胎儿成为间接的药物受害者。所以，妊娠期合理选用抗菌药物是关系到胎儿安全和健康的重要问题。现将抗菌药物对胎儿的影响分为以下几类。 ① 绝对禁忌的抗菌药物 妊娠期间禁用四环素类抗生素，因四环素类易透过胎盘屏障进入胎儿体内各组织，与钙络合成复合物，沉积于胎儿全身骨骼，并持续存在，使骨骼发育延迟，以及正在形成的乳齿黄染，牙釉质发育不全和乳牙形成异常。在动物试验中．四环素可引起肢体畸形．肝肾损害，死胎增多。故四环素类抗生素对孕妇列为禁用：磺胺类药物禁用于妊娠后期，因妊娠后期使用磺胺类，可使新生儿胆红素从血浆蛋白中置换出来，使游离胆红素浓度升高，出现黄疸和核黄疸。妊娠早期不可应用甲氧苄氨嘧啶和乙胺嘧啶，因可抑制叶酸代谢，并可有致畸可能。在妊娠期，尤其在近分娩时禁用氯霉素，因氯霉素可迅速透入胎盘，短时间内即可达到高峰，在胎儿肝中浓度较高，对造血系统有毒性，可引起再生障碍性贫血、溶血性贫血，更严重的是可引起早产儿、新生儿“灰婴综合征”。妊娠期间禁用灰黄霉，因妊娠期间服用可致畸胎或流产。 ② 有相对危险的抗菌药物 此类主要指对胎儿有一定影响，应避免在妊娠期应用，但临床有绝对的指征时则可充分权衡利弊予以应用。属此类药物者有氨基糖甙类，包括庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素。上述氨基甙类抗生素可通过胎盘屏障，在羊水中的浓度平均约为母体血浓度的30％—60％，且半衰期在胎儿体内明显长于母体。据有关资料报道，庆大霉素的胎血浓度与母血浓度相等，而羊水浓度可略高于母体。由于胎儿肾缺乏清除能力，故极易引起中毒，特别是母体肾功能不全时，更易对胎儿造成肾耳损害，因此在孕妇已有肾功能损害者该类药物列为禁用。此外氨基甙类抗生索还有神经肌肉的阻滞作用，孕妇临产期应用可引起新生儿出生后发生呼吸窘迫症的可能。甲硝唑和 5—氟脲嘧啶动物试验有致突变、致癌、致畸作用，虽在人体目前尚未证实，但还是避免使用为好。喹诺酮类药物如氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星等作用于DNA旋转酶，同时某些品种可致动物软骨损害，妊娠期间均应尽量避免应用。呋喃咀啶、呋喃唑酮在妊娠后期(7～9个月)应用，可使红细胞中缺乏葡萄糖6－磷酸脱氢酶和谷胱苷肽还原酶的新生儿发生溶血性贫血。异烟肼易通过胎盘屏障，干扰维生素B6代谢，引起中枢神经系统损害，故应避免应用，如有指征应用异烟肼时需加用维生素B6。利福平有细胞毒性，在妊娠3个月内应用可致畸眙．应尽量少用；多黏菌素类可透过胎盘屏障，对生物膜有破坏作用，并具有神经毒性和肾毒性应尽量避免应用。妊娠期口服无味红霉素约10％的孕妇可引起血清转氨酶升高和胆汁淤积性肝炎而对胎儿造成损害．故妊娠期应避免应用。 ③ 妊娠期可以使用的抗菌药物：青霉素类、头孢菌素类，大环内酯类（不包括无味红霉素)和林可霉素类及磷霉素等不易透过胎盘，亦无明显毒性和致畸作用，妊娠期必须使用时可以应用。 2 抗菌药物在乳妇中的应用 大多数抗菌药物可通过主动或被动机制分泌至乳汁中，使乳儿无意中成为间接的用药者或受害者。因此，乳妇用药时必须注意可能进入乳汁中的药物对乳儿的影响。进入乳汁中的药物浓度，不仅与用药的剂量有关，而且与药物的蛋白结合率(蛋白结合率低的药物易进入乳汁)、分子量(分子量 <200的药物易进入乳汁，分子量>500的不易进入乳汁)、 pH值(碱性药物易进入乳汁)、脂溶性和电离度(非离子型的脂溶性高的药物易进入乳汁)以及乳妇的肾功能(肾功能损害时,可致血浆中和乳汁中药物浓度升高)有关。故有些药物在乳汁中的浓度与血浆浓度基本相等，乳汁浓度与血清浓度比值近1．0。有些药物在乳汁中的浓度可显著大于血浆浓度，如红霉素等：乳汁中的药物能否对乳儿产生不良反应主要与下列因素有关： ①抗菌药物在乳汁中的浓度 抗菌药物乳汁浓度大于母体血清药物浓度50％者有阿米卡星、氨苄西林、羧苄西林、克林霉素、红霉素、氯霉素、庆大霉素、卡那霉素、雷米封、甲氧西林、链霉素、磺胺、四环素、妥布霉素、甲氧苄胺嘧啶。抗菌药物乳汁浓度小于母体血清药物浓度25％者，一般不产生具有临床意义者有阿洛西林、氨曲南、头孢唑啉、头孢甲肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢三嗪、头孢呋新、美洛西林、萘啶酸、呋喃妥因、甲硝唑、苯唑青霉素、青霉素G等； ②婴儿饮乳量：饮乳量大吸收药物相应较多； ③婴儿的清除能力：新生儿机体发育不全，对抗菌药物代谢和排泄功能差，易产生不良反应； ④药理作用：不同的抗菌药物有各自的药理作用，易自血转运到乳汁中去的药物，同时又易经乳儿肠道吸收的药物，易产生不良反应。 临床常用的经乳汁排泄且能对乳儿产生损害的抗菌药物有四环素，乳儿摄入量可造成乳齿损害。乳汁中的磺胺药含量可相当于婴儿24h内服药量的1／3，此药量可导致核黄疸产生。如婴儿体内缺乏葡萄糖—6—磷酸脱氢酶时，对乳汁中的磺胺类药、氯霉素、呋喃类等异常敏感，可引起溶血性贫血。甲硝唑、喹诺酮类乳汁含量有骨发育不全可能。红霉素静脉滴注时乳药浓度较母血浓度高4～5倍。链霉素、卡那霉素特别在乳妇肾功能损害时，乳药浓度可增加25倍，可引起乳儿肾损害，为确保婴儿健康，乳妇应避免应用上述抗菌药物，如病情需要必须使用时，应停止哺乳。青霉素类、头孢菌素类报导妇应用对婴儿比较安全，故可以应用，但应注意过敏反应 导致胎儿畸形的药物 已经临床肯定能致畸的药物有： 1. 抗癌药：如氨基喋呤、6-巯基嘌呤、5-氟脲嘧啶等； 　　 2. 性激素：会使男胎女性化或女胎男性化，或使女婴发育至青春期时易发生宫颈癌和阴道癌。 　可能致畸的药物有: 抗癫痫药：扑痫酮、三甲双酮会引起头面畸形、心脏畸形、早产、身体和智力发育迟缓。大仑丁除了引起上述畸形外，还会引起外生殖器异常。抗癫痫药与苯巴比妥合用时致畸作用加强；如与叶酸合用时致畸作用减弱。因此实在必要时，可在妊娠2个月后用药，剂量不大，而且与叶酸同用可减低致畸作用。 　　苯妥英钠会导致唇裂、腭裂、鞍鼻及指萎缩等畸形。与叶酸同用可减低致畸作用。 丙基乙酸：会导致神经管畸形、致畸作用较肯定，孕期应禁止使用。 　　 3. 镇静药：安定导致唇裂和腭裂。利眠宁会引起死胎、四肢畸形及发育迟缓。氯丙嗪引起视网膜病变和新生儿抑制。妊娠期间如果睡眠欠安也尽量不要用镇静安眠药。 　　 4. 降血糖药：甲磺丁脲（D860）、氯磺丙脲、优降糖，在妊娠期间会导致流产、死胎、多发性畸形如先天性心脏病、兔唇、腭裂、骨畸形及血小板下降。妊娠期可用胰岛素而避免用降糖药物。 　　 5. 抗甲状腺药：丙硫氧嘧啶、他巴唑、甲亢平，会引起先天性甲状腺肿大、甲状腺功能不全、呆小病和死胎。用放射性碘剂也会使胎儿甲状腺功能低下。 　　 6. 抗疟药：奎宁。可使胎儿流产、胚胎耳聋、视力缺陷、肾损伤、脑积水、心脏及四肢畸形。 　　 7. 维生素：服用过量时会致畸，如维生素A每日服用5万单位（相当于浓缩A）丸剂2丸、或浓缩鱼肝油滴剂30滴，连续3个月，会使胎儿骨骼畸形、并趾、腭裂、眼与脑畸形、肾及中枢神经损害。 　　　　维生素K用量过大会使新生儿患高胆红素血症甚至核黄疸，而使智力迟钝。但是新生儿缺乏维生素K会发生自然出血，叫新生儿黑便症。所以常在新生儿出生后由医生根据情况给新生儿注射适量以防止发生自然出血。 　　 虽然维生素是人们熟悉的营养品，但是它的用量要十分慎重，应用时间也应注意，以防止对胎儿造成伤害。 　　 潜在致畸或对胎儿有害的药物：　 1. 抗生素：链霉素、卡那霉素及新霉素在妊娠全期都不宜应用，以免使胎儿患先天性聋或内耳前庭损伤而致维持身体平衡发生障碍。 磺胺类药物在妊娠早期会致畸，妊娠后期会使新生儿患溶血型贫血、高胆红素血症和引起核黄疸而惊厥死亡或智力低下。 氯霉素在妊娠期会使肝损伤，血小板减少。新生儿期使婴儿患灰婴综合征。四环素族包括四环素、土霉素、金霉素、强力霉素在妊娠早期会使胎儿患先天性白内障、手指畸形、脑假性肿瘤及死胎。妊娠4个月后会使骨发育不良，牙齿黄染、溶血型黄疸和急性脂肪肝。 新生霉素在近产期应用易致高胆红素血症、新生儿黄疸加重甚至成为核黄疸。喹诺酮类如氟派酸、氟嗪酸在妊娠期间应用会使胎儿发生关节病变。 　　 2．糖皮质激素如可的松、强的松、强的松龙等在妊娠早期应用会引起死胎、早产、唇裂和腭裂。 　 3．阿斯匹林和水杨酸钠在妊娠早期会引起脑及肾畸形、易出血。妊娠晚期会引起肝损伤、黄疸及容易出血。 　　 4．利尿剂如双氢克尿噻、环戊甲噻嗪、氯唑酮在妊娠晚期会引起血小板减少及内出血