难治性克罗恩病一例

患者男，23岁。因“反复腹泻8年”于2013年7月5日入院。患者2005年出现反复腹痛、排黏液脓血便。外院肠镜示：升结肠节段性凹陷溃疡，上覆白苔，边界清，周围见息肉状增生，形成卵石样改变，肠腔狭窄，诊断：克罗恩病（小肠+结肠型、活动期、重度）。

给予TNF单克隆抗体注射治疗3次，因疗效不明显停止治疗。改用硫唑嘌呤口服（50mg/d）治疗半个月，因胸闷不适等不良反应而停用。其后因出现复杂肛瘘行外科手术治疗，患者曾在此期间服用柳氮磺吡啶、中药治疗，仍然频繁发作，多次住院治疗，并于2012年9月开始服用泼尼松，初始剂量40mg/d，后服用10mg/d维持。

2013年3月患者腹泻加重，排黏液脓血便，伴有腹痛、皮肤红斑、皮肤瘙痒和复杂肛瘘，从外院转入我院治疗。入院体检:严重营养不良貌，舌苔厚，舟状腹，未及包块，全腹深压痛。血常规：白细胞5.74×109/L，C反应蛋白145mg/L，ESR 59mm/lh；结核感染T细胞斑点试验（-)；难辨梭状芽孢杆菌（-）；咽及粪便真菌培养（-）；巨细胞病毒、EB病毒检测（-）。

消化道造影：小肠上段与结肠内瘘形成，碘造影剂仅30min即从空肠上段到达直肠（图1）。

点击查看原图 图1 消化道造影示小肠上段与结肠内瘘形成，升结肠卵圆形充盈缺损

腹部CT：横结肠及升结肠管壁增厚，腹腔及腹主动脉周围多发淋巴结肿大（图2）。因为复杂肛周病变限制，未行肠镜检查。

点击查看原图 图2 腹部CT示横结肠及升结肠管壁增厚伴肠腔狭窄，腹腔及腹主动脉周围多发淋巴结肿大

诊断：克罗恩病（小肠+结肠型、活动期、重度、空肠-乙状结肠瘘、复杂肛瘘合并肛周脓肿），重度营养不良；克罗恩病活动指数（Best CDA1）评分23分。

经评估和医院伦理委员会批准，此例患者符合我院临床试验（注册号：NCT01793831）纳入标准，遂行经胃镜消化道标准化粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）治疗。FMT前停用糖皮质激素，以口服美沙拉秦（3g/d）治疗。按照临床和实验室方案，从健康人粪便中分离和高度纯化菌 群，制成菌液200ml，麻醉条件下经过胃镜钳道孔内的导管注射至中消化道（十二指肠乳头以下小肠）。FMT术后3d，四肢皮肤红斑和皮肤瘙痒消失，黄厚舌苔明显好转，腹泻次数由入院时的15～20次/d减少至8～10次/d。术后1周，CDAI评分降至10分，白细胞4.39×109/L，C反应蛋白42mg/L，ESR 21mm/lh。

患者出院，继续服用美沙拉秦（3g/d）维持。因患者未按照医嘱限制饮食，大量食用海鲜食物后腹泻加重，无黏液脓血便，导致患者营养不良加重、中度贫血、电解质紊乱，于2013年5月再次住院治疗，主要就营养不良、电解质紊乱进行干预后好转出院。由于患者仍有肠内瘘，尽管黏液脓血便、皮炎和肛周脓肿经FMT治疗以来无再发，但腹泻次数一直在6～8次/d。

2013年7月患者再次因为严重电解质紊乱、营养不良、上呼吸道感染急诊入院。实验室检验：C反应蛋白160mg/L，ESR 62mm/lh。上呼吸道感染考虑病毒所致，给予口服“清开灵”5d，有效控制。为 进一步治疗克罗恩病，经与患者及家属沟通后，给予免疫抑制剂沙利度胺口服。服药第5天出现手脚、口、舌麻木，吞咽食物和饮水时呛咳，考虑为沙利度胺引起的周围神经炎，故停药。予以非那根注射液12.5 mg，2次/d肌肉注射，症状逐渐好转，治疗2周明显恢复后出院。出院后予以泼尼松25mg/d口服，4周后逐渐撤停。随访2个月，患者体重增加6kg，Hb由89g/L升至106g/L，白蛋白由23g/L升至38g/L，腹泻5～6次/d，CDAI评分8分，患者具有稳定的生活质量。

讨论

本例患者的克罗恩病病情复杂，曾接受5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、硫唑嘌呤、生物制剂、中药治疗及肛周手术治疗。近期因克罗恩病重度活动伴有皮炎、肛周脓肿和肠内瘘而行FMT治疗，得到有效控制。FMT是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。

FMT虽然至少已有1700年的历史，但是在近几年才得到重视，用于治疗多种肠病和相关疾病，并被写入复发性难辨梭状芽孢杆菌感染的治疗指南。FMT可以用于难治性炎症性肠病的挽救治疗，肠道菌群重建之后，在介导肠道炎症、血管活性以及肠道免疫功能方面发挥重要作用，并在改善微生物代谢和宿主代谢方面发挥重要作用。但本例由于肠内瘘导致肠内容物快速通过肠道，营养不良治疗难度大。考虑到曾因硫唑嘌呤不良反应而停药，且长期使用糖皮质激素，遂在美沙拉秦的基础上加用沙利度胺进行长期治疗。

沙利度胺是谷氨酸衍生物的一种，曾作为镇静剂和止痛剂用于治疗妊娠恶心、呕吐，其效果显著，后因易导致胎儿畸形被禁用。此后发现沙利度胺对骨髓瘤、强直性脊柱炎、炎症性肠病有一定疗效。研究表明，沙利度胺可调节由TNFα诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫状态。沙利度胺通过下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞渗出，降低白细胞表面整合素亚基的合成，抑制白细胞移行和黏附，从而减轻炎症反应。然而，沙利度胺可引起周围神经炎，其发生率为2%左右，多在使用数月后发 生，且一旦发生可以长期存在。本例患者仅在服用沙利度胺4d后即出现神经炎不良反应，考虑与营养不良等个体因素有关。对于神经炎的治疗尚无特异性药物，小剂量非那根可用于对抗该不良反应，也可应用泼尼松协同治疗。本例沙利度胺所致的神经炎虽然发生快、程度重，但及时停药和治疗后较快消退，可能与药物在体内累积较少有关。

患者男，23岁。因“反复腹泻8年”于2013年7月5日入院。患者2005年出现反复腹痛、排黏液脓血便。外院肠镜示：升结肠节段性凹陷溃疡，上覆白苔，边界清，周围见息肉状增生，形成卵石样改变，肠腔狭窄，诊断：克罗恩病（小肠+结肠型、活动期、重度）。

给予TNF单克隆抗体注射治疗3次，因疗效不明显停止治疗。改用硫唑嘌呤口服（50mg/d）治疗半个月，因胸闷不适等不良反应而停用。其后因出现复杂肛瘘行外科手术治疗，患者曾在此期间服用柳氮磺吡啶、中药治疗，仍然频繁发作，多次住院治疗，并于2012年9月开始服用泼尼松，初始剂量40mg/d，后服用10mg/d维持。

2013年3月患者腹泻加重，排黏液脓血便，伴有腹痛、皮肤红斑、皮肤瘙痒和复杂肛瘘，从外院转入我院治疗。入院体检:严重营养不良貌，舌苔厚，舟状腹，未及包块，全腹深压痛。血常规：白细胞5.74×109/L，C反应蛋白145mg/L，ESR 59mm/lh；结核感染T细胞斑点试验（-)；难辨梭状芽孢杆菌（-）；咽及粪便真菌培养（-）；巨细胞病毒、EB病毒检测（-）。

消化道造影：小肠上段与结肠内瘘形成，碘造影剂仅30min即从空肠上段到达直肠（图1）。

点击查看原图 图1 消化道造影示小肠上段与结肠内瘘形成，升结肠卵圆形充盈缺损

腹部CT：横结肠及升结肠管壁增厚，腹腔及腹主动脉周围多发淋巴结肿大（图2）。因为复杂肛周病变限制，未行肠镜检查。

点击查看原图 图2 腹部CT示横结肠及升结肠管壁增厚伴肠腔狭窄，腹腔及腹主动脉周围多发淋巴结肿大

诊断：克罗恩病（小肠+结肠型、活动期、重度、空肠-乙状结肠瘘、复杂肛瘘合并肛周脓肿），重度营养不良；克罗恩病活动指数（Best CDA1）评分23分。

经评估和医院伦理委员会批准，此例患者符合我院临床试验（注册号：NCT01793831）纳入标准，遂行经胃镜消化道标准化粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）治疗。FMT前停用糖皮质激素，以口服美沙拉秦（3g/d）治疗。按照临床和实验室方案，从健康人粪便中分离和高度纯化菌 群，制成菌液200ml，麻醉条件下经过胃镜钳道孔内的导管注射至中消化道（十二指肠乳头以下小肠）。FMT术后3d，四肢皮肤红斑和皮肤瘙痒消失，黄厚舌苔明显好转，腹泻次数由入院时的15～20次/d减少至8～10次/d。术后1周，CDAI评分降至10分，白细胞4.39×109/L，C反应蛋白42mg/L，ESR 21mm/lh。

患者出院，继续服用美沙拉秦（3g/d）维持。因患者未按照医嘱限制饮食，大量食用海鲜食物后腹泻加重，无黏液脓血便，导致患者营养不良加重、中度贫血、电解质紊乱，于2013年5月再次住院治疗，主要就营养不良、电解质紊乱进行干预后好转出院。由于患者仍有肠内瘘，尽管黏液脓血便、皮炎和肛周脓肿经FMT治疗以来无再发，但腹泻次数一直在6～8次/d。

2013年7月患者再次因为严重电解质紊乱、营养不良、上呼吸道感染急诊入院。实验室检验：C反应蛋白160mg/L，ESR 62mm/lh。上呼吸道感染考虑病毒所致，给予口服“清开灵”5d，有效控制。为 进一步治疗克罗恩病，经与患者及家属沟通后，给予免疫抑制剂沙利度胺口服。服药第5天出现手脚、口、舌麻木，吞咽食物和饮水时呛咳，考虑为沙利度胺引起的周围神经炎，故停药。予以非那根注射液12.5 mg，2次/d肌肉注射，症状逐渐好转，治疗2周明显恢复后出院。出院后予以泼尼松25mg/d口服，4周后逐渐撤停。随访2个月，患者体重增加6kg，Hb由89g/L升至106g/L，白蛋白由23g/L升至38g/L，腹泻5～6次/d，CDAI评分8分，患者具有稳定的生活质量。

讨论

本例患者的克罗恩病病情复杂，曾接受5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、硫唑嘌呤、生物制剂、中药治疗及肛周手术治疗。近期因克罗恩病重度活动伴有皮炎、肛周脓肿和肠内瘘而行FMT治疗，得到有效控制。FMT是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。

FMT虽然至少已有1700年的历史，但是在近几年才得到重视，用于治疗多种肠病和相关疾病，并被写入复发性难辨梭状芽孢杆菌感染的治疗指南。FMT可以用于难治性炎症性肠病的挽救治疗，肠道菌群重建之后，在介导肠道炎症、血管活性以及肠道免疫功能方面发挥重要作用，并在改善微生物代谢和宿主代谢方面发挥重要作用。但本例由于肠内瘘导致肠内容物快速通过肠道，营养不良治疗难度大。考虑到曾因硫唑嘌呤不良反应而停药，且长期使用糖皮质激素，遂在美沙拉秦的基础上加用沙利度胺进行长期治疗。

沙利度胺是谷氨酸衍生物的一种，曾作为镇静剂和止痛剂用于治疗妊娠恶心、呕吐，其效果显著，后因易导致胎儿畸形被禁用。此后发现沙利度胺对骨髓瘤、强直性脊柱炎、炎症性肠病有一定疗效。研究表明，沙利度胺可调节由TNFα诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫状态。沙利度胺通过下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞渗出，降低白细胞表面整合素亚基的合成，抑制白细胞移行和黏附，从而减轻炎症反应。然而，沙利度胺可引起周围神经炎，其发生率为2%左右，多在使用数月后发 生，且一旦发生可以长期存在。本例患者仅在服用沙利度胺4d后即出现神经炎不良反应，考虑与营养不良等个体因素有关。对于神经炎的治疗尚无特异性药物，小剂量非那根可用于对抗该不良反应，也可应用泼尼松协同治疗。本例沙利度胺所致的神经炎虽然发生快、程度重，但及时停药和治疗后较快消退，可能与药物在体内累积较少有关。