难治性咳嗽的治疗进展

咳嗽是全科医生诊疗的常见原因。虽然大多咳嗽继发于急性病毒性上呼吸道感染，且通常可以自愈，但一项横断面研究发现，7%的慢性咳嗽（定义为咳嗽持续超过8周）患者症状严重以至影响日常活动。相当比例的此类患者未发现明显的病因，且对任何潜在疾病难以治疗。

由于生活质量受到严重影响，身体上（包括疲劳，呼吸困难，睡眠障碍，失禁），心理上（易怒，沮丧和焦虑）和社会结果，使得慢性咳嗽患者就医。虽然有许多治疗咳嗽的OTC药物，但meta分析基本无证据证明此类药物的使用有些，并对儿童药物使用给予了越来越多的关注，因此慢性咳嗽的治疗选择微乎其微。因此，需对咳嗽机制进行研究以揭开新的治疗靶点，并开发新的治疗方法以改善患者生活质量。

在柳叶刀报道的研究中，Rayid Abdulqawi及其团队在一定程度上实现了此目标，通过对临床前研究的观察提出（AF-219）可作为一种可能的治疗方法。Abdulqawi及其团队进行的随机性，双盲安慰剂对照研究是一项在英国单中心进行的，为期2周的交叉研究，纳入24例难治性慢性咳嗽患者。研究的主要终点为AF-219可减少患者日间咳嗽频率75%；患者使用AF-219后，日间咳嗽频率从37次/h（SD 32）降至11（8）次/h，而安慰剂组患者日间咳嗽频率为65（163）/h至44（51）/h。同时由咳嗽引起的生活质量显著改善。

咳嗽是原发性迷走神经末梢的动作电位放电。P2X3受体是表达于豚鼠C—fibres 迷走神经中的ATP门控离子通道，吸入ATP可激活或刺激呼吸道中的感觉神经（推测是通过P2X3受体）并引发咳嗽。Abdulqawi及其团队研究显示，采用AF-219治疗与特发性咳嗽患者的咳嗽次数和包括咳嗽严重程度等级，反复咳嗽，咳嗽相关的生活质量以及全球改善率等报告结果的显著改善相关。AF-219抑制活性的机制尚不清楚，AF-219是否可有效治疗继发于其它疾病的慢性咳嗽仍然是一个悬而未决的问题。但据报道称，哮喘和慢阻肺患者呼吸道中的ATP浓度升高。

通常来说，慢性特发性咳嗽的患者对刺激性吸入（如辣椒素或柠檬酸）咳嗽反应加剧，此可能说明P2X3受体的激活可刺激外周神经末梢或中央突触在低阈值下反应。

AF-219的唯一安全性问题是味觉障碍。但作者建议称，低剂量使用可能会避免此问题，此时其可选择性抑制P2X3受体而非异侧的P2X2–P2X3受体（在啮齿类动物中参与味觉传导）。这些可在将来剂量安全性和有效性中观察到。

总而言之，AF-219是第一类P2X3受体拮抗剂，其对慢性特发性咳嗽的疗效前所未有。未来将研究其是否有效治疗其它慢性咳嗽和病情加重。