卒中是危害人类健康的重大疾病之一，tPA溶栓是急性卒中有效治疗方法之一，然而，由于其对治疗时间窗的严格限制，很多患者因错失时机而造成本可避免的损失。多年来，研究人员一直在为扩大溶栓治疗窗孜孜不倦地努力着，旨在实现更多的患者获益。

目前卒中发作3-4.5h溶栓的指南是基于不确切的证据，显然我们需要一个新的审查结论，一个有效数据的“紧急复议”去指导决策。

这项审查结果于2015年3月17日发表在英国医学杂志（BMJ），作者是来自马萨诸塞州伊普斯维奇市EBSCO信息服务的医学博士Brain Alper。

Alper博士回答Medscape Medical News时谈到，“从分析所有可用数据来看，卒中发作3h后，tPA（组织纤溶酶原激活物）对于患者可能没有任何获益，反而有一个明确的致命出血风险。”

他指出，目前大多数卒中指南都推荐症状出现4.5h内开始tPA溶栓，包括美国心脏协会/美国卒中学会（AHA/ASA）对此为I级推荐，但是，现有数据却并不能充分证明这样推荐的准确性。最新来自加拿大急救医生协会（Canadian Association of Emergency Physicians）指南建议，卒中后tPA溶栓时间窗为3h（推荐等级较弱），他们认为获益不确定，危害更大。

Alper博士及同事在BMJ杂志采访时如此推断，“除非有数据显示确切的获益大于已知危害，否则，我们相信不应该有任何强烈建议或鼓励在卒中后超过3h使用阿替普酶”。

他对Medscape Medical News说，“我们希望得到基于准确数据的指南信息。每个人都应该重新检查并了解已公布的数据，最好提供关键研究的原始数据，从而使更多研究人员可以做更深入的分析。”

一、结果的不确定性

Alper博士及其同事们的担忧主要是围绕卒中后3-4.5h tPA时间窗的两个试验结果的不确定性。

他们指出，ECASS-3试验表明患者可在这个时间段内受益，但其试验组和对照组具有基线差异：即安慰剂组卒中史患者比例较高。“只分析那些无卒中史患者的试验结果是没有意义的，而这样得出的两组差异就更小了”。另一个研究——IST-3试验，实际上显示了卒中3h后tPA溶栓的危害趋势。

Alper博士称，“目前没有一篇论文给出一个清晰准确、具有数据支持的3-4.5h溶栓时间窗的总结。更麻烦的是已出版的实验数据也并不总是与结论保持一致。以后必然会出现新的评论，可以总结这些结论，并且化解当前的误解和翻译性错误。”

二、IST-3 研究组做出回应

应对这些担忧与质疑，IST-3首席研究员，爱丁堡大学的医学博士Sandercock说，Alper博士和他的同事们似乎太简化这些观点了。

“这次审查是对数据非黑即白的看法，但是却不像那样简单地运作，还有很多其他因素需要考虑。”

Sandercock博士承认数据的不确定性，但他坚称，他和他的同事们所做的一切都在卒中患者受益于溶栓的基础上，所以并不试图隐瞒什么。

“IST-3是一个由研究者发起、ZF和科学协会投资的试验。没有来自制药行业的资金。我们不存在任何偏见。并且正试图使透明度最大化。我们用最快的速度发表试验成果，我们有来自牛津溶栓实验室（Oxford thrombolysis trialists）独立审查的数据。我们乐于分享数据。如果其他团体想要分析我们的数据，那么他们需要提交一份关于具体分析的正式申请。”

针对Alper博士关于IST-3实验的特定担忧，Sandercock博士指出，主要终点是改良Rankin量表评分得0-2分，这确实显示3 - 4.5h溶栓时间窗的危害趋势。“但这个时间窗只是一个亚组，”他补充说，“解读亚组必须更加谨慎，这就是为什么我们决定使用99%置信区间进行分析——以便人们不基于一个亚组分析而做出重大决策”。

“结合所有数据的荟萃分析表明，每100例接受3h 内tPA溶栓治疗的中等严重卒中患者（NIHSS 11）中，10例或更多患者恢复良好。在3-4.5h时间窗内，获益患者数会减少到5例。“但他强调，其他因素也需要考虑在内。

他补充说，本次溶栓试验想要找到效益-风险的最佳平衡，但事实证明，这是个艰巨的任务。

三、AHA/ASA 捍卫自己的方针

AHA/ASA发表的一份声明中回应BMJ评审论文，表示他们的指导方针是基于 “目前所有有效研究和可用文献的综合”。

AHA/ASA指出：“我们现有的指南对卒中后tPA溶栓治疗时间窗推荐为3-4.5h（证据级别B），这表明进一步的研究可能会支持或减少我们对现有证据的信心，我们总是渴望看到新的相关数据优化我们的建议。”

AHA/ASA回应时主要强调以下几点：

◆ BMJ评论并没有详细说明AHA/ASA指导方针提供的特定患者参考。“卒中后3-4.5h之间tPA溶栓的建议是针对特定一群患者，包括80岁以下、无严重神经功能缺损、不服用抗凝药物、无影像学显示的广泛脑损伤、无卒中和糖尿病史。这些患者是我们基于推荐的ECASS3 试验人群。

◆ BMJ文章只讨论出血转化的死亡率，而不是全因死亡率。AHA/ASA指导委员会在分析3-4.5h时间窗的风险-效益时考虑的是全因死亡率。

◆ 尽管BMJ的评论文章具有诸多局限性，AHA/ASA还是愿意支持其让所有试验数据用于透明和独立分析的呼吁。当前3-4.5h时间窗的证据等级为B级，意味着我们需要更多的数据及分析。