柳叶刀综述：神经性厌食的诊疗

柳叶刀综述：神经性厌食的诊疗
2016-03-07 19:10 来源：丁香园作者：张陈诚字体大小-|+
神经性厌食是一种非常特殊的重症精神障碍，常常导致躯体和心理功能损害。近年来，人们对该病发病和临床表现的心理生物学机制有了更深入的理解。遗传因素决定患病风险，心理社会因素和人际关系因素诱发起病，神经网络改变导致病程迁延。
对此，来自德国蒂宾根大学的 Zipfel 教授等多国学者，搜集了近五年来（2010~2014）有关「神经性厌食」的文献，在 Lancet Psychiatry 发表综述，从诊断、流行病学、发病机制、治疗及预后等临床相关方面综述本病研究进展。
神经性厌食是一种广泛影响各年龄、性别、性取向、民族和种族个体的疾病，以强烈害怕体重增加和体象障碍为特点，伴有严重的进食限制和其他减重行为（如催吐和过度运动）。
患者常有明显紊乱的认知和情感障碍，常伴发严重的躯体疾病和其他精神障碍。青春期少女和年轻女性有着更高的发病风险，成人与年长的青春期女性患者常表现为反复发作的迁延性病程，具有很高的致残和致死率。
分类与诊断
神经性厌食主要分为限制型和暴饮暴食 - 清除型，低体重或低体重指数（BMI）是其关键特征。根据 DSM-5（美国精神病学会的精神障碍诊断与分类统计手册，第五版）的诊断标准，神经性厌食的严重程度依据 BMI 分为 4 个等级：极重（BMI<15 kg/m2）、严重（BMI 15~15.99 kg/m2）、中度（BMI 16~16.99 kg/m2）和轻度（BMI ≥ 17 kg/m2）。
DSM-5 在诊断标准中删去了「闭经」（表 1 和表 2），新划分了一类非典型神经性厌食，指的是体重不低但有限制进食行为。
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流行病学
流行病学研究报告，高收入国家普通人群神经性厌食的终生患病率女性约为 1%，男性小于 0.5%，部分研究表明青少年发病率在过去二三十年有所增加。神经性厌食症常始于青年的早中期，成年男女性别比为 1:8，儿童性别差异较小。此外，青少年比其他年龄层有较高的痊愈率和较低死亡率。
精神障碍和躯体共病
神经性厌食病人的精神障碍共病十分常见，近 3/4 病人报告有终生心境障碍，最常见为抑郁症，还有 25%~75% 的病人报告至少有过一种焦虑障碍，其他诸如强迫症、酒精滥用或依赖、孤独症谱系障碍等病症也可见于神经性厌食病人。
遗传学研究显示，神经性厌食与精神分裂症、强迫症分别存在显著性遗传正相关，可能提示两者存在共享的遗传因素。
同样，神经性厌食病人还可以在疾病各个阶段表现为广泛多器官系统的并发症。急性期病人常主诉眩晕、疲劳甚至晕厥；慢性病程病人的各个器官系统均由于营养不良、暴饮暴食和催吐行为而受影响，有 21% 的病人出现骨质疏松，超过 54% 的病人存在腰椎骨质减少。
此外，病人自身免疫性疾病的终生患病率突出，最常见为 1 型糖尿病。儿童急性发作神经精神综合征（PANS）和链球菌感染的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）的限制进食行为也被认为看作是儿童神经性厌食的变体。
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预后
总体看来，17 岁以前起病比成年起病有较好预后，而青春期前发病则预示较差。根据随访研究结果并考虑病程长度，典型神经性厌食征的成年病人其完全缓解时间为 5~6 年。
一项超额死亡率的荟萃分析表明，神经性厌食在所有精神障碍中死亡率最高；另一项荟萃分析显示粗略死亡率（特定时段所研究人群的死亡数）为 5.1 人 /1000 人年。
虽然神经性厌食的大部分死亡是饥饿相关并发症的直接结果，特别是心脏并发症和严重感染，但有 1/5 死亡源于自杀。较高年龄、低 BMI 和清除型都是男性病人的高死亡风险因素。
发病机制简介与危险因素
神经性厌食的家族性遗传率估计在 28%~74%。神经性厌食和 BMI 呈显著性遗传负相关，而与精神分裂症存在显著性遗传正相关，提示研究者可对其代谢因素以及与精神分裂症的遗传关联进行深入探索。
神经性厌食发病风险因素包括孕期、围产期和新生儿不良事件（如成熟障碍、早熟以及婴儿期喂养和睡眠困难）。儿童时期的焦虑、抑郁、完美主义以及孤独症谱系相关的气质人格特征也是疾病的风险因素。
青春期首次发病时以发生深刻改变、脆弱性、过渡至成人为特征，可能与神经递质功能、大脑成熟和遗传因素相互作用的激素改变和失调相关。
另外，女性始终是神经性厌食的风险因素。低收入和中等收入国家的神经性厌食增加提示与工业化、城镇化、全球化相关的文化转变属于环境风险，例如西方生活方式的营养习惯和「以瘦为美」的审美观就可能促使遗传易感性人群发展为进食障碍。
治疗
治疗上，作者认为全面深入的初始评估无疑是十分重要的。神经性厌食的初始评估包括详细面谈、体格检查、进食障碍症状、诊断及其严重程度、心理和躯体共病症状、风险评估、既往治疗、当前治疗动机和现有支持（表 3）。作者指出治疗早期就要同病人建立良好的沟通关系，尽可能让其重要的家人朋友参与评估与后续治疗。
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高风险医学指标及其他需要住院治疗的原因：
体重成人 BMI<14 kg/m2 或体重快速减轻；青少年 <75% 的期望体重或体重快速减轻；
生理状态：心率 <50 bpm、心律失常、体位性心动过速（增加 >20 bpm）、血压 <80/50 mmHg、体位性低血压 >20 mmHg、QTc>450ms、体温 <35.5℃、低钾血症 <3.0 mmol/L、中性粒细胞减少症、低磷血症 <0.5 mmol/L。
其他指征：严重的暴饮暴食和催吐（如每天数次）、、门诊或日间留院治疗无效、严重精神疾病共病、自杀倾向。
这些指针征供参考，无法替代医师的临床判断。
作者然后分别介绍了神经性厌食心理治疗、药物治疗、并发症处理和试验性治疗的研究进展。基于现有资料报告对青少年和成年神经性厌食病人的一线行为治疗（表 4）。
Lock 等在一篇心理治疗儿童和青少年病人的系统评价中总结，家庭治疗效果优于针对个人的治疗方法，并可减少病人的进食障碍行为而增加体重。
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现有一线治疗包括聚焦心理动力学治疗（FPT）、强化型认知行为治疗（CBT-E）和常规优化治疗（包括家庭医生给予的心理治疗和药物治疗），其他治疗有专家支持的临床管理（SSCM）、人际心理治疗（IPT）、新式特异性神经性厌食 Maudsley 模型的门诊治疗（MANTRA）。虽然成年病人治疗证据大量增加，但尚无特异性方法证明有明确的治疗优势。
新型有效的神经性厌食心理治疗：
家庭治疗（FBT）
家庭治疗是一种对青少年神经性厌食病人及其家人的三段式治疗，需时 9 个月共计 16 次诊疗，每次 1 小时（初始 6 个月进行 10 小时诊疗）。在第一阶段，治疗会尝试消除家长引发疾病的内疚感，并表扬他们抚养的积极方面。鼓励家长解决自身问题是有助于孩子体重恢复的最佳方式。
第二阶段需要帮助家长将适合子女年龄的进食方式和体重控制权利转交给孩子。第三阶段集中建立子女和父母之间的健康关系。1 年内共完成 24 次 1 小时诊疗。
专家支持临床管理（SSCM）
该治疗由专业的进食障碍治疗师以常规门诊治疗的形式开展。BMI ≤ 15 kg/m2 的神经性厌食病人需接受每周一次，共计 30 次的个体治疗和随后每月一次共 4 次的治疗。BMI>15 kg/m2 者可以减少至 20 次治疗。该治疗包括了临床管理（如提供信息、建议和鼓励）和建立积极治疗关系而加速改善的支持性治疗形式。
治疗内容包括评估、鉴别、对目标症状的评价、心理教育、监测躯体状态、建立目标体重范围、营养教育和建议。治疗目标是帮助病人在其临床症状和异常进食行为与体重之间建立联系，支持病人逐步回归正常的进食行为和体重。
成人神经性厌食莫兹利模型治疗（MANTRA）
该治疗是一种经验性认知人际关系治疗。它提出了 4 项与内在强迫和焦虑（或回避）人格特征相关的广泛性因素，并认为这些因素是神经性厌食的维持关键。
（1）以不灵活、过度关注细节、害怕犯错为特点的思考形式；
（2）社会情绪受损（如情绪经历、调节和表达的回避）；
（3）积极相信神经性厌食症可以有助于患者生活；
（4）处理亲友的无益回应（如过分干涉、批评、顺应症状）。这些因素是治疗目标，使病人增加体重、改善进食障碍等症状并调整社会心理。
强化型认知行为治疗（CBT-E）
CBT-E 是「强化型认知治疗」的简称，它代表「跨诊断」的进食障碍个性化心理治疗。这是为成人患者门诊治疗设计的，但也有日间留院病人和住院病人的高强度版本以及青少年版本。作为一种门诊治疗，CBT-E 分四个阶段，有短程（20 次诊疗）和长程（40 次诊疗）两种版本。
第一阶段治疗师集中于和患者共同获取对病人进食问题的理解，并帮助他（她）修正和稳定进食模式；在简短的第二阶段系统评价进展，对治疗主体制定计划；第三阶段集中处理维持个人进食问题（如消除身材和进食担忧）；最后阶段重点则转移至未来，集中处理挫折并保持已获得的改变。
聚焦心理动力治疗（FPT）
最初的手册化治疗是一种 40 个小时，针对中度神经性厌食（BMI>15 kg/m2）门诊病人的心理动力为主治疗。在聚焦心理动力治疗的开始阶段，治疗师使用标准操作化心理动力学诊断访谈（OPD-II）识别心理动力相关焦点。
治疗手册可大致分为 3 个治疗阶段。第一阶段主要集中于治疗配合、专注厌食症行为、自我相容的信仰（认为可接受的态度和行为）以及自尊。第二阶段主要聚焦于相关关系以及人际关系和进食（厌食）行为的联系。最后阶段即转换至日常生活，预估并分离治疗终点。每次治疗前需评估记录病人体重。
营养治疗一直是多学科治疗神经性厌食的重要组成。大量低体重且营养不良的病人在入院时就需要开始监管式再喂养和专业心理治疗。综合考虑病情严重程度、病程时长、年龄、躯体共病等情况，推荐体重增速为 500-1400 g/ 周。
治疗期间需警惕再喂养综合征，特别是治疗早期，由于高风险病人长期营养不良、瘦骨嶙峋，当躯体从禁食状态的糖异生转为碳水化合物引起胰岛素释放，血液中 K+、PO43-、Mg2+ 快速进入细胞，导致出现低磷酸血症、低镁血症和低钾血症。
因此在再喂养早期阶段需要常规监测电解质，并适当补充 PO43- 和维生素 B1，必要时口服补充蛋白质。高风险严重病人可考虑鼻胃管喂养，少数甚至需要肠外营养，但原则上应使用侵入性最小且符合正常生理的喂养方法治疗。
试验性治疗中，神经性厌食的认知矫正治疗（CRT）针对神经心理在执行功能、定势转换和中枢集合功能进行干预。虽然两项小型研究发现 CRT 对神经认知、生活质量、进食障碍症状等方面有所改善，仍需大规模研究验证。暴露治疗针对病人的异常恐惧状态，可能是另一种有希望的治疗手段。
神经调节治疗如脑深部电刺激（DBS）、经颅重复频率磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）同样是值得研究的治疗方式，它们为难治性神经性厌食病人提供了治疗选择。
预防
根据预防主体，神经性厌食预防可分为通用型、选择型和需求型，取决于所在的人群风险。进食障碍预防集中于风险因素和进食障碍病理学，主要包括心理教育和认知失调项目。其他还有校园干预、互联网健康干预、父母参与预防，这些都需要未来研究加以探索。
神经性厌食治疗中尚未解决的重要问题：
对青少年神经性厌食症患者：
1. 哪些是识别病人风险的核心因素？我们如何以充分有效地针对这些风险人群进行预防？
2. 青少年神经性厌食治疗的预后因素、调节因素以及结局介导因素？当家庭治疗不成功或不适合时该做什么（例如，家人有物质滥用）？
3. 成人神经性厌食
4. 我们如何提高治疗结果——例如，什么治疗有效？对哪些病人有效？以及怎么设置？
5. 门诊病人最佳的一线治疗是什么？
6. 什么治疗应当作为二线治疗？
7. 家人与伴侣参与治疗有多重要？
8. 我们如何预防住院病人或门诊病人治疗后复发？
各年龄段神经性厌食症患者：
1. 哪些大脑环路参与了神经性厌食的发病与维持？哪些结构提示了神经性厌食的亚型？是否存在影像学标志可识别治疗有反应者与无反应者？
2. 在神经性厌食典型的发病年龄段中，对青少年和成年病人区别治疗是否合理？或者各年龄段是否应当进行连续治疗？
3. 对疾病不同阶段而言，应当如何调整治疗与治疗目标？
4. 充分的神经性厌食治疗疗程是多长？
5. 应当如何分别定义难治性患者和姑息治疗？
6. 我们如何帮助严重活动过度亚型的病人？
7. 共病治疗（精神或躯体）
8. 我们如何减少神经性厌食个体的死亡率和自杀率？
9. 我们如何帮助有严重精神共病的病人？
10. 如何治疗有创伤后应激障碍、人格障碍和发育障碍（例如，孤独症谱系障碍）和酒精或物质滥用共病的病人？
11. 我们如何帮助有严重躯体共病的病人？
12. 如何治疗有诸如糖尿病或炎症性肠病共病的病人？
13. 神经性厌食骨质疏松和骨质缺乏的最佳管理是什么？
14. 如何治疗有诸如食物相关性过敏共病的病人？
对神经性厌食的研究认识在过去 5 年已有显著进步。神经性厌食病人在「早发现、早诊断、早治疗」后有真正恢复的可能，至少可有大幅改善，但是尚有诸多挑战需要解决。未来新的干预措施需要特异性针对疾病机制，即确定神经性厌食神经生物学基础的易患倾向，以及具体厌食行为在神经环路的编码方式。
目前高水平精神病学杂志多数文献尚未覆盖欧美以外人群，因此这些经验性支持的对神经性厌食症的最佳实践方法是否同样适用于中国患者尚不得而知。正因如此，中国医生们应通过获得相关临床知识和技能装备自己以识别和处理厌食症，并在最佳时机给患者应用让他们恢复到良好健康状态的治疗策略。