抢救心源性休克，首选多巴胺还是去甲肾上腺素！

         一位心肌梗死伴大量二尖瓣反流、致心源性休克患者在用去甲肾上腺素维持血压。会诊时我问为什么不用多巴胺，经治医生振振有词地说，这是指南推荐的啊。我一时语塞。

         在一些大医院、尤其是重症监护室，有把去甲肾上腺素作为心源性休克抢救首选用药的趋势;其实，多巴胺与去甲肾上腺素虽然都是升压药，但这两者的机制是不一样的，选择哪个药物应该根据患者的血流动力学受损机制，而非根据单一、有特定入选条件的临床研究结论。本文针对2010年《新英格兰医学杂志》发表的一篇比较这两个药物的文章进行分析与评论，以期对这个问题有一个较明确的认识，不对之处，欢迎大家批评指正。

         传统用药习惯被颠覆

         临床上不同的患者，其引起心源性休克的主要原因不同，心输出量与外周血管阻力的匹配不同;而各类血管活性药物的作用机制亦不同，不同剂量产生的效应不同，故临床上大家经常搭配使用这些药物以进行血流动力学方面的取长补短。多巴胺与去甲肾上腺素作为不同机制的血管活性药物，均具有升压作用，但长期以来心血管医生并不首选去甲肾上腺素作为升压药物，因为它激活α受体为主，对外周血管、冠状动脉都是收缩的，对于衰竭的心脏，去甲肾上腺素增加后负荷，加重左室负担，增加冠脉痉挛风险。

         

         然而，急诊医学领域的最新指南，《2015年FICS成人心源性休克管理建议》(1)明确且强烈建议应用去甲肾上腺素而非多巴胺作为维持灌注压的首选措施，这在许多方面颠覆了临床多年的用药习惯。

         最新指南推荐的证据来源

         最新指南的推荐基于怎样的证据或试验基础?其实，这主要是依据2010年《新英格兰医学杂志》一项多中心随机试验，其比较了多巴胺和去甲肾上腺素在休克治疗中的应用(2)。研究结论是，休克患者使用多巴胺作为一线升压药物，与去甲肾上腺素相比，尽管两组总体死亡率没有显著差异，但在心源性休克亚组分析中，多巴胺组有更高的死亡率和更多的心律失常发生率(心源性休克亚组p=0.03)。

         该试验纳入了1679例休克患者，随机分组为多巴胺组(858例)和去甲肾上腺素组(821例)，分别使用多巴胺20 μg/(kg·min)或去甲肾上腺素0.19 μg/(kg·min)，当使用上述药物仍不能维持患者的血压时，则可增加开放标签的去甲肾上腺素、肾上腺素或加压素。该研究的主要终点是28天死亡率，次要终点包括不需要器官支持的天数和不良事件的发生率。

         结果显示，两组之间28天死亡率没有显著差异(多巴胺 vs. 去甲肾上腺素52.5% vs. 48.5%，OR 1.17,95%CI 0.97～1.42,p=0.10)。但多巴胺组的心律失常事件高于去甲肾上腺素组[207起事件(24.1%)对102起事件(12.4%)，p<0.001] ,分别有52例和13例患者因严重心律失常而退出研究(p<0.001)。亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，多巴胺与280例心源性休克患者中的28天死亡率增加相关;而感染性休克患者或低血容量性休克患者中无此相关性(心源性休克p=0.03，感染性休克p=0.19，低血容量性休克p=0.84)。

         在讨论部分，研究者对当时2004年版ACC/AHA指南(3)提出质疑，因为后者建议以多巴胺作为急性心肌梗死低血压患者的首选升压药。

         这一结论的可靠性有多少?

         这个研究结论真实可靠吗?我们不妨再仔细看看这篇文章的设计与结论。

         第一，用药后的目标血压没有确定，由管床医生随意决定的，然后，多巴胺组可以被允许的最大剂量高达20 ug/(kg·min)，因为按照研究方案，只有高达20 ug/(kg·min)而血压不满意时才允许加用去甲肾上腺素或者其他升压药。这样不难想像，大部分分入多巴胺组的患者其接受的药物剂量是在严重收缩血管的药量，而不是在强心的剂量范围。我们不禁要问，假设该研究多巴胺被允许的最大剂量是10 μg/(kg·min)，那结果还会是一样的吗?此外，从基线水平的心脏指数(CI)看，去甲肾上腺素组的CI更低(2.77±1.16 vs. 3.11±1.35，p<0.05)，这种基线的不匹配，使得混淆因素更加复杂化。

         第二，心源性休克亚组在两组中分别有135例与145例，占比不到17%;且这些患者中又有部分心包填塞、肺栓塞、瓣膜病、扩张性心肌病以及其他心肺转流性疾病，真正的心肌梗死后心源性休克也就占到其中的50%左右。这些不同机制的血流动力学改变患者，要指望从一个血管活性药物的大剂量滴定来维持血压，并且在极端的医疗状态中接受两个不同机制血管活性药物的随机分组，本身就是不人道的，甚至是违背伦理的。通过这些混杂因素众多的、不同血流动力学改变的、但通通被冠名为“心源性休克”的患者，得出两种不同作用机制的血管活性药物的所谓“好与不好”，恐怕很难适合真正的心源性休克患者。

         在心源性休克这种危急状态下，是应该按照病理生理改变来用药，还是按照“循证医学”来用药?我们知道，所有左心瓣膜反流性疾病(二尖瓣，主动脉瓣反流，甚至包括室间隔破裂)，首选增加外周血管阻力的去甲肾上腺素都会导致血流动力学的进一步恶化，临床上是禁忌的。而左心梗阻性疾病，如二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄或者肥厚梗阻性心肌病，其低血压的纠正主要依赖于机械性狭窄的解除，而此时血管活性药物的作用非常有限。心包填塞，肺梗死等前负荷不足所导致的低血压，关键也在于机械病因的解除。心肌梗死大面积心肌损伤导致的心源性休克，其外周血管阻力往往已经代偿性增加了，再用缩血管药物增加外周血管阻力来维持血压，将使左心室的后负荷明显增加。

         长期以来，休克、特别是心源性休克的抢救药物，都是需要在床边仔细地根据临床状态，且常常需要根据不同血流动力学机制的药理进行组合的，比如部分强心、部分缩血管药物的联合，希望通过一种药物的简单使用来解决问题显然不科学。

         第三，多巴胺组心律失常发生率更高，其中绝大部分是房颤;作为兴奋β受体为主的药物，在剂量增加过程中房性心律失常，尤其房颤增加，本身就在意料之中。然而，文中并没有提及这些患者是否入组前就有房颤，亚组中的心律失常比例以及因其而退出的比例也没有提及。

         第四，反观药物导致心肌梗死的比例，多巴胺组有19例(2.2%)，去甲肾上腺素组有25例(3.0%)，虽没有统计学方面的意义，但去甲肾上腺素对冠状动脉的影响，导致冠状动脉收缩与痉挛是明确的。也有不少报道，大剂量缩血管药物的使用(例如去甲肾上腺素)可增加心源性休克患者的死亡率(4)。

         最后，两组中皮肤缺血的比例，多巴胺组有5.6%而去甲肾上腺素组4.1%，虽没有达到统计学意义，但从另一个角度说明，多巴胺的剂量大到基本按照血管收缩剂来使用了，能指望它是个真正的“多巴胺”?

        再议心源性休克的病理生理

        心源性休克是由心输出量下降所致的严重终末器官低灌注状态，是心内科以及急诊科医师常见且不容小觑的危重症。约70%的心源性休克由急性ST段抬高型心肌梗死所致的左心泵衰竭所致(不论是否伴有机械并发症)，其中有三分之二的病例发生于入院后48小时内(1)。

         生理学告诉我们维持动脉血压的基本机制：平均动脉压mBP= CO*TPR，CO(心输出量)，TPR(外周血管阻力);而CO=SV*HR(心输出量=每搏搏出量*心率)。因此，任何心脏搏出量降低，最先的代偿总是心率增快，其次为了维持动脉血压，循环系统反应的第二招就是外周血管阻力增加。

         心源性休克的主要病理生理特点和过程是：

         ①由于心肌严重损伤导致心泵衰竭，心输出量急剧减少，使血液蓄积在左心室，以致左室容积增大，舒张末期压力升高。而未损伤的心肌则根据Frank-Starling原理加倍做功进行代偿, 以维持正常的心排出量。然而，当通过代偿机制来提高左室充盈压也不能维持足够的心排出量，以致心脏指数(CO)低于2.2 升/分米时,则将出现灌注不足，引起一系列临床症状。基本上和低血容量性休克相同，但常在早期因缺血缺氧死亡;

         ②多数患者由于应激反应和动脉充盈不足，使交感神经兴奋和儿茶酚胺增多，小动脉、微动脉收缩，外周血管阻力增加，致使心脏后负荷加重;但有少数患者外周阻力是降低的(可能是由于心室容量增加，剌激心室壁压力感受器，反射性地引起心血管运动中枢的抑制);

         ③交感神经兴奋，静脉收缩，回心血量增加，而心脏不能把血液充分泵入动脉，因而中心静脉压和心室舒张末期容量和压力升高;

         ④常比较早地出现较为严重的肺淤血和肺水肿，这些变化又加重心脏的负担和缺氧，使得心泵功能进一步恶化。

         多巴胺与去甲肾的药理机制

         虽然都是拟交感神经递质儿茶酚胺类药物，都能升高血压，但多巴胺和去甲肾上腺素这两种药物的作用机制却大不相同。

         多巴胺是去甲肾上腺素的前体，对心血管的作用呈剂量依赖性。小剂量[<2μg/(kg·min)]可兴奋多巴胺受体D1，从而达到扩张肾血管，增加肾血流量，以增加尿量的作用;而中等剂量[2~10μg/(kg·min)]通过兴奋β受体，通过正性肌力作用增加心肌收缩力、提升心率以及增加心排血量，同时收缩外周血管，从而达到维持血压并改善心功能的作用。而应用大剂量多巴胺[10~20μg/(kg·min)]时，主要激动α1受体，使得体循环动静脉收缩，全身血管阻力增高，进一步出现微循环障碍，甚至对心衰不利。因此治疗心源性休克，多巴胺剂量不宜超过10 μg/(kg·min)(5)。

         既往人们认为，多巴胺升压的同时，除了对心血管系统的作用，还对肾脏功能和内脏血供有一定保护作用。小剂量多巴胺增加尿量和肌酐清除率的作用主要是来自心输出量增加而改善肾脏灌注，从而增加尿量(6)。此外，其利尿机制可能与抑制肾小管上皮细胞Na+-K+ATP酶和抑制醛固酮的释放有关 ,减少肾小管对钠的重吸收，进一步减少水重吸收而达到利尿作用(7)。

          但近来也有meta分析提示其并未提高急性肾衰竭患者的生存率或降低肾衰竭的发生率(8)，更有研究提示多巴胺增加利尿同时增加髓质氧耗 ,因此增加髓质缺血的危险而不是改善髓质缺血(9)。

         《2008年严重脓毒症和感染性休克治疗的国际指南》(10)中提出：低剂量的多巴胺对感染性休克患者肾脏没有保护作用。

         相比之下，去甲肾上腺素具有强烈的α受体激动作用，可引起血管极度收缩，从而使得血压升高、增加冠状动脉血流;同时，去甲肾上腺素也能一定程度激动β受体，增强心肌收缩力，理论上能增加心排血量。小剂量每分钟0.4μg/kg时，β受体激动为主;用较大剂量时，以a受体激动为主。

         但整体上，由于血压升高反射性兴奋迷走神经胜过其直接加快心率作用，故心率减慢。由于去甲肾上腺素强烈的缩血管效应，外周阻力增高后心脏射血阻力亦增大，其实心排除量并不明显增加，有时甚至有所下降;此外，其还可能减少内脏血流，导致灌注下降，进而损伤肾功能，但亦有动物试验表明，其对肾血流量的影响主要是引起入球小动脉和出球小动脉收缩，且对后者的影响大于前者，故能提高肾小球灌注压和有效滤过压，增加尿量(11, 12)。但这些研究都是基于感染性休克的前提下，在心源性休克中并无相应证据。

         因而，根据这两种药物的作用机制，当低血压由心输出量下降引起时，应该首选多巴胺;而低血压如果由外周血管阻力降低所致，应该首选去甲肾，以矫正相应的血流动力学异常。

         心源性休克的用药选择

         心源性休克时，泵衰竭导致了心排量减低，并导致外周低灌注，此时升压是通过强心更重要还是缩血管更重要，成为大家热议的核心。其实，解决始动因素——泵衰竭，才能解决根本问题，此时考虑应该应用正性肌力药物纠正泵衰竭。如果应用去甲肾上腺素反而会因为过度而强大的缩血管效应致使外周阻力过高，一来增加心脏后负荷、二来肾脏灌注不足，导致肾前性AKI(急性肾损伤)，反过来间接导致心源性休克恶化。

         从另外一个角度来说，对于心源性休克的患者，应用多巴胺还是去甲肾上腺素，还取决于患者的CO(心输出量)与TPR(外周血管阻力)的平衡，究竟此时的维持血压因素是外周血管阻力过低还是心输出量不行?每个患者可能有不同阶段，不同的变化。需要仔细甄别，不断调整。多巴胺与去甲肾针对的一个是CO，一个是TPR，两者不是对手，是伙伴，非要在两个不相伯仲的优势选项里企图做最优选择，一个药用到底并不合适。基于这个基础上的临床试验，也不适合临床实际，得出来的结果临床也没法用，我们只要问一句，为什么不可以两药尽早联合?

         在研读相关的文章的时候，一定不能只看表面数据，还要看看其结果与得出来的结论是否合适?是否能用在临床上?适合于什么样的情形等等。（医学论坛网  何奔 孔令璁 葛均波）