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lyz508831769发表于 2019-12-31 13:40:07 | 显示全部楼层

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一位年轻的药师问:我们是基层医院,经常看到患者诉“胃不舒服”,医生就给开出奥美拉唑。奥美拉唑说明书上的适应证为:主要用于治疗胃及十二指肠溃疡、卓-艾综合征、反流性食管炎等疾病十二指肠溃疡等。请问,只要胃不舒服就服奥美拉唑的做法合理吗?

奥美拉唑属于质子泵抑制剂(以下简称PPIs),在临床应用非常普遍,除了用于治疗部分消化系统疾病外,预防用药也很普遍,如预防应激性溃疡、非甾体抗炎药相关性溃疡、抗血小板药物消化道损伤等。但是,使用PPIs是有讲究的,并不是可以随便“通用”。


下面就讲一讲PPIs作用机制、不良反应及药物相互作用、规范使用等问题。

 

PPIs分类及其作用特点


PPIs,即 H+-K+-ATP 酶抑制剂,药理作用是通过阻断胃腺壁细胞上的质子泵而抑制胃酸分泌,不仅能抑制基础胃酸的分泌,还能抑制组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。其抑酸作用强,特异性高,持续时间长。


目前临床常用的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。不同的PPIs在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间、特殊人群和特殊生理用药等方面有所差异。见表1、表2、表3。


不同PPIs的药理效应

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*:表示的是不同药物在不同用药剂量时抑酸持续时间排序。

 

不同PPIs的药代动力学

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3  不同PPIs特殊人群用药

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PPIs的临床使用


PPIs在临床的应用非常普遍,除用于治疗消化系统疾病外,预防用药占了很大比例,如预防应激性溃疡、非甾体抗炎药相关性溃疡、抗血小板药物消化道损伤等。


1.PPIs治疗性应用


上消化道出血:质子泵抑制剂可有效抑制胃酸分泌,有利于血小板的聚集及出血部位凝血块的形成。


胃食管反流病:抑酸剂是治疗反流性食管炎的主要药物,开始先用药6~8周使食管炎愈合,以后减量维持,防止复发。


急性胃炎:应激性急性胃炎常出现上消化道出血,应抑制胃酸分泌,提高胃内pH。质子泵抑制剂抑酸效果较H2受体阻断剂更强,疗效更显著。


消化性溃疡:质子泵抑制剂用于:①降低胃内酸度,通常十二指肠溃疡治疗2~4周,胃溃疡治疗4~6周。②根除Hp,详见幽门螺杆菌感染。


功能性消化不良:溃疡样型给予抑酸剂或抗酸剂,如果患者有明显反酸,可应用质子泵抑制剂,。


幽门螺杆菌感染:①以质子泵抑制剂为基础的方案:如质子泵抑制剂+阿莫西林+甲硝唑(或替硝唑),质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林(或甲硝唑),疗程10~14天。②四联疗法:质子泵抑制剂方案+含铋制剂,常为一线治疗失败后的补救治疗方案,疗程14天。


卓-艾综合症(胃泌素瘤):质子泵抑制剂抑制酸分泌作用强大、长效,目前已将其作为首选药物,所用剂量较常规剂量大2~6倍。


2. PPIs的预防用药


PPIs预防用药范围包括:


  • 应激性溃疡(SU)高危人群:① 高龄(年龄≥65岁);② 严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难大手术等);③ 合并休克或持续低血压;④ 严重全身感染;⑤ 并发多器官功能不全综合征、机械通气>3天;⑥ 重度黄疸;⑦ 合并凝血机制障碍;⑧ 脏器移植术后;⑨ 长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;⑩ 1年内有溃疡病史或应激性溃疡并发消化道出血。我国《应激性溃疡防治建议》尚未明确预防SU停药指征,2008年美国东部创伤外科协会发布SUP指南以患者可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为指征。

  • NSAIDs和抗血小板消化道损伤预防:①高龄(年龄≥65岁);②消化道溃疡或出血史病史;③两联抗血小板药物治疗或联合抗凝治疗;④联合使用其他NSAIDs类药物(包括低剂量阿司匹林);⑤联合使用糖皮质激素;⑥合并Hp感染。


PPIs短期应用有较好的耐受性,但长期服用也可能带来诸多风险。


长期服用PPIs的不良反应


消化系统不良反应    主要表现有腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等,发生率为 1%~4%,一般不需停药,症状较轻者停药后可自行缓解。严重的腹泻偶尔导致脱水,需要住院治疗。PPIs可致血清丙氨酸转移酶、血清门冬氨酸转移酶等一过性升高,停药后可恢复正常。PPIs主要经肝脏代谢,肝功能低下的患者应慎用。因PPIs能诱导中央带的细胞色素 P450 混合功能氧化酶系统,从而产生毒性代谢物。


过敏反应    服用PPIs后常见的过敏反应是皮疹、红斑、及全身瘙痒,少数可见荨麻疹、疱疹及皮肤过敏性水肿,还可出现危及生命的中毒性表皮坏死松懈症及过敏性休克。


增加感染风险    PPIs可增加感染风险,主要包括呼吸系统感染、自发性腹膜炎及艰难梭状芽孢杆菌感染。呼吸道感染时因为PPIs通过改变呼吸道内腺体分泌液的 PH 值,促使呼吸道内原位细菌过度生长;且PPIs可削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性,导致机体免疫力下降。


肝硬化患者应用PPIs可能增加自发性腹膜炎风险,其可能机制为肝硬化患者肠壁水肿,肠道通透性增高,对细菌的屏蔽作用减弱,细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎。


PPIs能降低胃黏膜屏障,导致条件致病菌繁殖、移位、产生毒素,从而引起艰难梭状芽孢杆菌感染性腹泻。


泌尿系统不良反应    PPIs所致的急性间质性肾炎为类效应,主要症状是非特异性的,包括不适、发热、皮疹、嗜睡、体重下降、嗜红细胞增多等。


一般认为与免疫有关,PPIs及其代谢产物可作为半抗原,与肾小管基底膜正常成分结合形成一种完全抗原,或沉积在肾间质内作为一种触发抗原,直接对抗该抗原而诱导免疫反应。


骨折    长期应用PPIs或增加PPIs 剂量,由于PPIs对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用,并增加成骨细胞活性,干扰骨组织的吸收,使得骨骼脆性增加,在外力作用下更易发生骨折。


此外,还包括循环系统不良反应,如可引起心绞痛、心悸、心律失常、右束支传导阻滞及高血压等。内分泌系统不良反应,如女性出现月经量增多,时间延长的现象。男性出现乳房胀痛,增大。血液系统损害及电解质紊乱,如可引起全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血等。减少钙、铁、镁、钠、维生素C、维生素B12和外源性甲状腺素的吸收等。


PPIs与其他药物相互作用


由于PPIs主要由肝脏代谢,依赖多种 p450 同工酶主要有 cyp2c19 或 cyp3a4 代谢,因此这两种酶的诱导剂或抑制剂都可能与PPIs发生相互作用。偶尔PPIS也会通过改变其他药物的吸收而发生相互作用,尤其是会影响治疗窗窄的药物的血药浓度。譬如:


奥美拉唑与氯氮平联用,可使后者血药浓度急剧升高,导致不良反应发生,二者联用需监测血药浓度。PPIs与氯吡格雷联用,两药可通过竞争CYP2C19的代谢而抑制氯吡格雷的活化,从而抵消其抗血小板作用的抗血小板作用。


PPIs和他汀类药物联用,因他汀类药物也是通过 cyp3A4 酶代谢,联用导致他汀类血药浓度大大增加,导致发生严重反应横纹肌溶解。


奥美拉唑和兰索拉唑与克拉霉素间的相互影响,克拉霉素抑制 cyp3a 酶,导致奥美拉唑和兰索拉唑血药浓度异常升高。但是,雷贝拉唑由于存在非酶代谢途径,受其他药物影响较小。潘妥拉唑可能与 P450 酶系亲和力较弱,相互作用也较少。


由于PPIs能使胃液 pH 值显著升高,同时喝酒,乙醇摄入大于0.6 g/kg 乙醇后,乙醛浓度会大幅提高,且乙醛有局部致癌性。所以长期使用PPIs有引发胃癌的潜在危险因素。


质子泵抑制剂合理使用的基本原则


严格按照药品说明书规定的适应证用药,预防性用药遵照质子泵抑制剂预防性应用的指征;严格按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品,不能长期使用;质子泵抑制剂一次只能使用一种;根据患者病情适当调整给药途径,可由静脉用药调整为口服用药,或口服改为静脉用药。


用药前应仔细询问患者过敏史;对老人、儿童、孕妇、哺乳期妇女、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用者应加强监测。


用药过程中,应密切观察用药不良反应,发现异常,立即停药,采用积极救治措施,并按规定报告。长期应用PPIs,应注意血液学及肝功能生化检查,以防血象及肝功能异常。关注和防止药物相互作用。


遴选药品时,应考虑药物治疗成本与疗效比,切实降低药品费用,用最优化的药物治疗方案达到预期的治疗目的。(中国社区医师杂志  王树平

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