利妥昔单抗治疗B型胰岛素抵抗综合征

病例介绍

患者为一64岁日本男性，2型糖尿病病史，2013年时因抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎开始以环磷酰胺及糖皮质激素治疗。因服用糖皮质激素引起高血糖，以胰岛素控制。2014年因终末期肾病开始行血液透析治疗。开始血透治疗后，患者双下肢出现紫癜，查血小板计数下降，而骨髓活检显示巨核细胞及其他系血细胞均正常，后诊断为特发性血小板减少性紫癜（ITP），以血小板生成素受体激动剂——波帕治疗。

2015年，患者因高血糖入我院治疗。查体：身高170.2cm，体重64.7kg，未见黑棘皮病。无自身免疫性疾病家族史。急诊实验室检查显示：Hb：11.8 g/dL；肌酐：4.54mg/dL；血糖：833mg/dL；HbA1c：10.5%；糖化白蛋白：52.1%；总IRI：10548.3μU/ml；C-肽：20.8ng/ml；抗胰岛素抗体滴度：≥5000nU/mL（参考值：＜125nU/mL）；抗胰岛素抗体结合率83.4%（参考值：＜0.4%）；抗胰岛素受体阳性；抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性；抗胰岛抗原2抗体阴性；MPO-ANCA滴度11.7IU/mL（参考值：＜3.5Iu/mL）。胰岛素抗体斯卡查德分析示：K1 0.00169*108/M，R1 498 *10-8 M；K2 0.0000354 *108/M，R2 1210 *10-8 M。

尽管患者抗胰岛素抗体阳性，且为低亲和力/高容量型，很像是胰岛素自身免疫性疾病，但患者病程中没有出现典型的低血糖症状。而患者有自身免疫性疾病病史，因此，我们考虑患者高胰岛素抵抗与胰岛素受体抗体阳性有关，诊断为B型胰岛素抵抗综合征，伴ANCA相关血管炎及ITP。

B型胰岛素抵抗综合征主要以免疫抑制疗法治疗，但目前尚无标准治疗方案。患者起始治疗为大剂量胰岛素和糖皮质激素（强的松，10mg/d增至20mg/d），高血糖有所改善，糖化白蛋白由52.1%降至32.2%。2月后患者血糖恶化，糖化白蛋白51.4%，不同抗糖尿病药物（甘精胰岛素，利拉鲁肽及伏格列波糖）及胰岛素加量均不能改善患者严重的高血糖。

查阅文献后，我们尝试以利妥昔单抗治疗（375mg/m2，静脉输注，每周一次，共4周），同时以40mg/d强的松以减少循环抗胰岛素受体抗体。随后，患者循环CD20+B淋巴细胞由6.0%降至0.2%，并维持6个月未上升，胰岛素抵抗逐渐改善。治疗4月后，患者胰岛素受体抗体转阴，而胰岛素抗体持续升高（≥5000nU/mL），斯卡查德分析显示抗体亲和力增高，结合率降低。随后，激素及胰岛素逐渐减量，患者血糖控制良好。

讨  论

B型胰岛素抵抗综合征的案例多与SLE相关，本案例十分罕见，以往仅见一例进行血透的B型胰岛素抵抗综合征案例。对于此病，多以糖皮质激素，或环磷酰胺、血浆置换、丙种球蛋白输注等方法降低抗体滴度。我们首先想到使用环磷酰胺治疗此例激素抵抗病例，但考虑到血透患者需调节药物剂量，经查阅文献后我们决定使用利妥昔单抗，结果患者病情明显改善。然而，使用利妥昔单抗的长期预后尚不清楚，既往报道的相似案例在18个月后病情复发，再次使用此方案仍获良好疗效，故而我们也应对此案例密切随访，一旦复发及时用药。

结  论

利妥昔单抗是激素抵抗的B型胰岛素抵抗综合征的一种安全有效的疗法。（医博士  liyun）