基层医生半夏
基层医生半夏发表于 2020-9-25 08:51:51 | 显示全部楼层

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药物选择何种溶媒由药物的理化性质所决定。在心内科,由于氯化钠注射液的水钠潴留、加重心脏负荷,在充血性心力衰竭、急性左心衰等疾病中需慎用;而葡萄糖注射液在糖尿病患者中的使用常受限,需加入胰岛素抵抗。


本文盘点了 5 种心血管常用的需以葡萄糖注射液为溶媒的药物,并加以分析,希望对大家有所帮助~



一、盐酸多巴胺:配伍可糖可盐,与胰岛素不相容


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儿茶酚胺类药物具有酸碱两性,可以与酸或碱成盐,由于与碱成盐不稳定,易氧化变色,所以注射剂均与酸成盐,呈酸性。

通常情况下多巴胺在酸性环境中较稳定。多巴胺在 5% 碳酸氢钠的碱性溶液中失活,与呋塞米、硫喷妥钠等碱性药物不相容2。因此在溶媒的选择上,盐酸多巴胺不能选择碱性溶液。

盐酸多巴胺的药品说明书中只提到 5% GS 液作为溶媒,因为葡萄糖注射液的 pH 为 3.2~6.51,呈酸性,所以是适合作为溶媒的。那 NS 是否可以作为盐酸多巴胺的溶媒呢?

氯化钠注射液的 pH 值为 4.5~7.01,为酸性或者中性溶液,它的酸碱度不足以达到碱性,所以理论上盐酸多巴胺是可以与生理氯化钠配伍并作为溶媒的

马丁代尔药物大典中提到盐酸多巴胺可以稀释在 5% GS、NS 或者其他合适的稀释液当中。


如果盐酸多巴胺按照说明书的要求选择 5% GS 作为溶媒,是否可以加入胰岛素来抵消葡萄糖呢?有文献提到盐酸多巴胺与胰岛素存在不相容的情况3。


所以选择盐酸多巴胺溶媒的原则就是尽可能的偏酸性,不能用碱性溶液。无其他特殊情况,宜选择 5% GS。如果合并糖尿病用 NS 替代也是可以的。常规情况下最好不要加入胰岛素。



二、去甲肾上腺素:配伍优选糖,与胰岛素不相容


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去甲肾上腺素作为儿茶酚胺类的一种,在理化性质上是与多巴胺相似的。成盐后都为酸性溶液,在碱性环境中更容易氧化变色,所以宜选择偏酸性的溶媒。理论上也是可以用生理氯化钠配伍,而且它等渗调节剂用的就是氯化钠。


但是在全球用药数据及用药资讯比较权威的马丁代尔药物大典中,均只推荐 5% GS 和 5% 葡萄糖生理氯化钠注射液作为溶媒,与我国药品说明书推荐使用 5% GS 和葡萄糖氯化钠(包含 5% 葡萄糖生理氯化钠)类似。


那去甲肾上腺素在临床中究竟是否可以用生理氯化钠稀释呢?先来看部分实验性研究。


Maryse Tremblay? 研究将去甲肾上腺素(NE)溶液制备成四份,无菌稀释 1 mg NE 于 250 mL 的 5% GS 或 NS 中;稀释 4 mg NE 于 250 mL 的 5% GS 或 NE 中(最终浓度分别为 4 μg/mL 和 16 μg/mL) ,并在室温光下保存。

分别在 0、24、48、72、120 和 168 小时对溶液进行取样,一式两份,并将它们储存在 -80 ℃ 以便稍后分析。

无论是溶于 5% GS 还是 NS,4 μg/mL 去甲肾上腺素和 16 μg/mL 去甲肾上腺素的浓度均无显著下降。与基线相比,溶于 5% GS 和 NS 的 4 μg/mL 去甲肾上腺素,比例分别为 95.7% 和 96.4%,16 μg/mL 去甲肾上腺素比例分别为 104.5% 和 96.4%

该研究证明:去甲肾上腺素溶液,不管是溶于 5% GS 还是 NS,在临床常用的浓度下,在室温和环境光照下,化学稳定性为 7 天。

Scott E Walker? 研究配制 32 袋去甲肾上腺素,每袋 64 mg/L;一半的袋子用生理盐水作为稀释剂,另一半用 5% GS。袋子被储存在 4℃ 或室温(23℃)下,避光。

总的来说,每种稀释剂组合、温度和光照条件各有 4 袋。在研究的 0、1、2、3、4、8、9、10、11、14、18、21、23、25、28、30、36、42 和 61 天,采用液相色谱法测定每袋去甲肾上腺素的浓度。

方差分析显示,剩余百分比的差异取决于研究的天数和光照条件,而不是稀释剂或贮藏温度。

在 4 ℃ 遮光条件下,64 mg/L 的去甲肾上腺素溶液,能够在 NS 或者 5% GS 中保存 61 天,在 23℃ 条件下,允许的有效期为 24 小时;在 4 ℃ 未遮光条件下,保存 39 天后只能保留初始浓度的 90%。这种没有遮光的情况,可以在室温下保存 24 小时。

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单就这两项研究来看,去甲肾上腺素选择生理盐水作为溶媒并无不妥。但美国某一去甲肾上腺素说明书中提到:不推荐去甲肾上腺素单独稀释于生理盐水中(Administration in saline solution alone is not recommended)。

此外,与多巴胺相似,去甲肾上腺素与胰岛素不相容的现象也有报道3。

综上,去甲肾上腺素的溶媒优选 5% GS 或糖盐水,且常规情况下最好不要加入胰岛素。



三、胺碘酮:只可配糖,慎加胰岛素


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酸碱反应是药物不相容的最常见原因,当盐或者离子形式的有机药物稀释或混合导致沉淀时,最可能的原因是非离子形式药物的形成?。

从盐酸胺碘酮的理化性质可知,无论是原料药还是制剂成品,其 pH 都呈酸性。因为与酸成盐,所以盐酸胺碘酮在酸性环境中比较稳定,另外,与碱容易发生酸碱反应,导致 pH 值改变析出沉淀。故选择 5% GS 比较合适

英国许可的产品信息表明,盐酸胺碘酮与氯化钠溶液不兼容2。为什么不用生理氯化钠(氯化钠的酸碱度并未达到碱性,理论上也可行),这可能与「同离子效应」有关。

向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子的化合物时,其溶解度降低,这就是同离子效应的影响。

我们知道,盐酸胺碘酮原料药在水中几乎不溶,所以为难溶性药物,当加入到氯化钠溶液中时,无论是溶质还是溶剂,均含有氯离子,如果这时盐酸胺碘酮浓度够大,达到饱和或近饱和状态,就会使得盐酸胺碘酮向不解离的非离子状态转变,从而使溶解度降低,析出沉淀。

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所以盐酸胺碘酮不能用生理氯化钠稀释


关于胺碘酮与胰岛素、5% GS 三者之间的配伍,不涉及氯化钠的话并没有查询到明确的配伍禁忌。但是就目前的药物使用来看,真正涉及到临床相关的临床药物化学、临床药剂学等是缺乏相关研究的。

因此在胺碘酮中加入胰岛素还是需要谨慎使用



四、硝普钠:建议配糖,慎加胰岛素


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根据硝普钠的 pH 值,理论上选择生理氯化钠做溶媒更合适,pH 值更接近,但无论是我国的药品说明书还是美国的药品说明书,硝普钠的溶媒只有 5% GS,生理氯化钠究竟能不能用呢?

硝普钠溶液的不稳定性一直有相当多的研究课题。虽然硝普钠在酸性溶液中比在碱性溶液中更稳定,但后来的研究发现,1% 溶液在初始光照下变暗与 pH 值无关,进一步降解导致蓝色沉淀的形成需要酸碱值;

如果用铝箔包裹以防止光照,硝普钠 50 或 100 μg/mL 可在 5% GS、乳酸盐林格氏溶液和正常 NS 中保持稳定3。


所以说严格避光的条件下,注射用硝普钠使用生理氯化钠在理论上是可行的

此外,根据相关文献及用药助手上的查询结果,硝普钠与胰岛素是没有配伍禁忌的,正如胺碘酮一样,硝普钠与胰岛素的配伍使用应谨慎评估获益与风险。



五、去乙酰毛花苷:建议配糖,慎加胰岛素


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根据去乙酰毛花苷的 pH 值,理论上选择生理氯化钠做溶媒更合适,为什么不推荐生理氯化钠呢?

查询了 Pubmed、Pubchem、万方、维普等数据库,并没有找到去乙酰毛花苷溶媒相关的文献及数据。唯一可以找到的证据是来自于中国药典,其中关于去乙酰毛花苷注射液「异常毒性」的检查中提到:取本品加氯化钠注射液制成每 1 mL 中含 0.01 mg 的溶液。


依法检查(通则 1141),按静脉注射法给药,应符合规定。也就是说使用动物检查异常毒性,去乙酰毛花苷使用的溶媒就是生理氯化钠,如果存在配伍禁忌或者相互作用,作为一个国家的药物法典,是不可能使用生理氯化钠作为溶媒的。


但这仅仅是从侧面得出的结论,具体使用生理氯化钠作为溶媒仍缺乏相关证据支持。

针对去乙酰毛花苷注射液中是否可以加入胰岛素,从文献查询来看,仍缺乏证据。但美国糖尿病协会的指南?有提到:除非处方医师批准,不能将胰岛素和其他附加药物或稀释剂相混。



总 结


基于以上的证据,总结如下:

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对于临床使用的几点建议:

01. 正常情况下,严格按照说明书的溶媒要求配置注射液。能单组分别输注的尽量不加入其他药物;

02. 特殊情况下,多巴胺、去甲肾上腺素、硝普钠理论上可以使用生理氯化钠作为溶媒,去乙酰毛花苷可能可以使用生理氯化钠作为溶媒。但这些情况在正常情况下是不被推荐的,具体使用请结合临床。

03. 胺碘酮、硝普钠、去乙酰毛花苷是否可以加入胰岛素抵消葡萄糖,就目前来看,是缺乏证据的,具体使用请结合临床;

多巴胺、去甲肾上腺素中加入胰岛素,有不相容的报道,原则上不在这两种药物中加入胰岛素。

04. 任何使用生理氯化钠做溶媒的药物,均不能加入胰岛素(电解质在蛋白质中的盐析作用)。


临床用药   马玲刚

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