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777777zq发表于 2021-2-1 10:49:09 | 显示全部楼层

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呼吸喹诺酮类药物是一类在肺组织浓度较高,且对肺组织常见致病菌能起良好杀菌作用的氟喹诺酮类药物,如左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星,其在抗菌活性和药代动力学方面可较好满足社区获得性呼吸道感染的治疗需要,对肺炎链球菌、化脓性链球菌、肺炎支原体、衣原体及嗜肺军团菌等社区获得性肺炎病原微生物有良好的杀菌活性。


呼吸喹诺酮类药物的不良反应有一定的共性,最常见有胃肠道反应、心电图异常(如Q-T间期延长)、糖代谢紊乱、中枢神经系统反应(如头痛、头晕)、光毒性、肌腱与关节疼痛、皮肤超敏反应,及一定程度的肝脏毒性等,其他周围神经病变、艰难梭菌相关性腹泻、有神经肌肉阻断活性及加剧重症肌无力者肌无力,有肌腱损伤或断裂的报道。


左氧氟沙星不良反应按照发生频率的高低分别为胃肠道反应、超敏反应、中枢神经系统反应。超敏反应包括过敏性皮疹、过敏性休克、过敏性紫癜;中枢神经系统反应包括诱发癫痫、失眠、幻视、头晕乏力、跟腱疼痛。其主要通过肾脏排泄,肾功能不全者使用时需监测相应指标。停药指征界定为严重的过敏反应、跟腱炎、药物引发的肾功能异常。一般的肌肉酸痛不应作为停药的指征。


莫西沙星最常见的不良反应是消化系统反应,依据发生频率位居前列者有恶心、肝功能异常、呕吐、腹部不适;其次是神经系统反应,包括头晕、头痛、失眠、嗜睡等;再其次是血液系统反应,包括白细胞、血小板减少等;其他的不良反应有心血管反应(如心悸、Q-T间期延长等)、超敏反应、肌肉及关节酸痛等。停药指征除了与左氧氟沙星相同外,发生Q-T间期延长而超过0.48ms时应停用。


加替沙星主要需警惕可能引起的血糖异常,其他不良反应可有胃肠道症状、皮肤过敏反应、神经系统反应等。原则上糖尿病者、糖耐量异常者不予以使用。


一、心血管系统反应


主要表现为Q-Tc间期延长、心律失常。Q-T间期通常小于440ms,Q-T间期超过440ms即视为延长。Q-T间期延长,有发生心律失常的风险,类似于尖端扭转型室性心动过速,将危及生命。Q-T间期超过500ms者有发生该类心律失常的最大风险。


呼吸喹诺酮类药物中,莫西沙星、加替沙星最有可能延长Q-Tc间期,而左氟沙星引起该反应的风险较低。《喹诺酮类抗菌药物急诊临床应用指导意见》(2020年)中指出,循证证明莫西沙星对心脏节律影响较大。


处理措施:Q-T间期延长者慎用。呼吸喹诺酮类药物使用时避免同用可能延长Q-T间期的药物,如红霉素、西沙比利、抗精神病药物和三环类抗抑郁药物等。已有Q-T间期延长者应避免使用,如无法纠正的低钾血症者、接受IA类(奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类(胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物治疗者。Q-T间期延长的程度可能随药物浓度的增加而增加,故药物使用时不应超过推荐剂量和推荐的注射速度。若有发生尖端扭转型室性心动过速的危险,考虑停用莫西沙星。


此外,大环内酯类药物可引起Q-T间期延长,与呼吸喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险,不推荐联用。《喹诺酮类抗菌药物急诊临床应用指导意见》(2020年)中指出,由于耐药及副作用叠加等因素,不推荐大环内酯类药物与喹诺酮类药物常规联用。但在军团菌感染时,可联合应用,需警惕心脏电生理异常的潜在风险。


二、血糖代谢紊乱


呼吸喹诺酮类药物可致血糖异常升高或降低,与年龄呈正相关,机制可能是通过副交感神经使胰岛细胞中的三磷酸腺苷敏感的钾离子通道受阻,致胰岛素分泌紊乱引起。左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等均可致糖代谢紊乱,其中加替沙星对血糖升高的影响最显著,可引起严重的高血糖,在发生低血糖方面,莫西沙星尤为显著。


《糖尿病合并肺炎诊治路径中国专家共识》(2020年)中指出,使用加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和阿奇霉素者低血糖的每千例发生率分别为0.35、0.19、0.10和0.07,而高血糖的每千例发生率分别为0.45、0.18、0.12和0.10。在糖尿病者中,加替沙星、左氧氟沙星和环丙沙星较阿奇霉素引起低血糖的相对危险度(OR)依次为4.3、2.1和1.1,引起高血糖的OR依次为4.5、1.8和1.0。加替沙星和左氧氟沙星引起严重血糖异常风险显著高于阿奇霉素,而环丙沙星和阿奇霉素相比,差异不大。


《继发性血糖升高的原因(三)》:药物导致的血糖水平升高》(2020年)中指出,有研究显示,应用加替沙星引起血糖升高的334例患者中,有24例(7%)发生了糖尿病,症状严重者还出现了高渗性非酮症糖尿病昏迷、糖尿病酮症酸中毒。也有研究报道,糖尿病者应用加替沙星时血糖升高的几率是非糖尿病者的186倍。药物不良反应杂志2006年第3期《加替沙星致血糖代谢紊乱禁用于糖尿病患者》中指出,加拿大卫生部最近发出警告,鉴于加替沙星可致血糖代谢紊乱,因此糖尿病者禁用,非糖尿病者应用时应加强监测。


糖尿病者应用出现血糖代谢紊乱包括症状性的低血糖和高血糖,但低血糖,特别是高血糖,也见于既往无糖尿病史者。糖尿病者应用出现血糖代谢紊乱的危险因素为高龄老人(>75岁)伴有和年龄有关的肾功能减退,隐匿性疾病或使用影响血糖的药物(特别是降糖药物),有危险因素者应用时应严密监测。其引起的血糖代谢一过性紊乱(包括血清胰岛素增加和血清葡萄糖减少),通常发生于开始应用的3天内,有时出现重度低血糖,少数在用药3天后(通常在第4天至第10天间)出现高血糖。在加替沙星上市后监测期间,偶见血糖代谢严重紊乱的报告,包括高渗性非酮性高血糖昏迷、糖尿病性酸中毒、低血糖昏迷、惊厥,意识丧失等。其中大多在治疗后恢复,少数死亡。


处理措施:建议呼吸喹诺酮类药物使用过程中要严密监测血糖,最大限度地降低可能出现血糖异常的风险,同时糖尿病者应用时更需注意。与降糖药物合用时,可能会发生严重的低血糖或高血糖事件,若联用需加强血糖监测,及时调整降糖药物剂量。加替沙星禁用于糖尿病者。


三、周围神经病变


《国家食品药品监督管理总局关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告(2017年第79号)》中指出,氟喹诺酮类药物可能会引起不可逆转的周围神经病变,其很快就会发生,通常在几天之内,在一些患者中尽管已停用,症状却可持续超过一年,周围神经病变症状如疼痛、灼烧感、刺痛感、麻木感、和/或虚弱或其他感觉方面的改变如轻触感、疼痛感、温度感觉、位置感觉和震动感觉等。


处理措施:当出现周围神经病变病时,应停用呼吸喹诺酮类药物,同时加用维生素B6、甲钴胺等药物进行辅助治疗。《耐药结核病化疗过程中药品不良反应处理的专家共识》(2019年)中指出,建议维生素B6(10mg/片)每次1-2片,每天3次口服,可逐渐加量,最大总剂量200mg/d。


对麻痛等感觉症状明显者可应用三环类抗抑郁药物和抗惊厥药物。三环类抗抑郁药物可选择阿米替林(起始剂量睡前12.5mg口服,可逐渐加至最大剂量75mg,睡前口服),不采用带有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的三环类抗抑郁药物。可使用抗惊厥药物,如卡马西平(100-400mg/次,每天2次口服)、加巴喷丁(100-300mg/次,每天3次口服,最大剂量每天3600mg,分3-4次口服)、普瑞巴林(75-150mg/次,每天2次口服)。有周围神经病变病史者尽量避免使用。


(华医网  高丽丽)


参考文献:

1喹诺酮类抗菌药物急诊临床应用指导意见[J].中国急救医学,2020,40(11):1047-1056

2急诊成人细菌性感染诊疗专家共识[J].中华急诊医学杂志,2020,29(11):1388-1393

3合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(9):646-653

4耐药结核病化疗过程中药品不良反应处理的专家共识[J].中国防痨杂志,2019,41(6):591-602

5结核病与糖尿病共病的治疗管理专家共识[J].中国防痨杂志,2021,43(1):12-20

6糖尿病合并肺炎诊治路径中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(8):639-645

7史玲等.继发性血糖升高的原因(三):药物导致的血糖水平升高[J].中华全科医师杂志,2020,19(6):558-560

8加替沙星致血糖代谢紊乱禁用于糖尿病患者[J].药物不良反应杂志,2006,8(3):231

9国家食品药品监督管理总局关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告(2017年第79号)

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