四环素类抗菌药物临床应用要点速记

四环素类药物是临床常用的一类抗菌药物，其对包括非典型病原体如支原体、衣原体、军团菌在内的多种病原体均有很强的抗菌活性。临床常用四环素类药物有：盐酸多西环素、盐酸米诺环素、替加环素。

1、四环素类药物作用机制

（1）四环素类药物经被动扩散和依赖能量的主动转运两种方式通过细菌细胞壁进入细胞内，能可逆地与细菌核糖体30S亚基A位结合，阻止氨酰基-tRNA与mRNA-核糖体复合物受体部位结合，抑制细菌蛋白质的合成，达到抑制细菌生长的作用。

（2）广谱的甘氨酰环素类药物作用机制与四环素类似，替加环素与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力是四环素的5倍，能对抗细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性，对常见致病菌和多重耐药菌均具有良好的抗菌活性，广泛覆盖革兰阳性菌和阴性菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌属细菌、嗜麦芽窄食单胞菌及多重药耐药鲍曼不动杆菌。

2、四环素类药物药敏试验方法和药敏折点

（1）肠杆菌目细菌、不动杆菌属细菌等多种病原体推荐使用纸片扩散法、肉汤或琼脂稀释法（即最小抑菌浓度MIC）进行四环素类药物的药敏试验，对其他非肠杆菌目细菌只推荐MIC法。

（2）不应常规报告四环素类药物对于脑脊液分离株的药敏结果，因为这类药物并非临床可选药物，可能无法有效治疗流感嗜血杆菌等引起的中枢神经系统感染。

（3）对四环素敏感的细菌通常也对多西环素和米诺环素敏感；但对四环素耐药的菌株不能推断其对多西环素和米诺环素耐药。

（4）天然对四环素类耐药细菌包括铜绿假单胞菌、摩氏摩根菌、变形杆菌属细菌、普罗威登斯菌等。

3、四环素类药物药动学特点

（1）四环素类药物生物利用度有差异，多西环素和米诺环素口服吸收完全，生物利用度超过90%。在禁食的健康受试者中，口服奥马环素生物利用度为34.5%，由于肠道吸收不足，替加环素和依拉环素目前只有注射剂型。

（2）四环素类药物组织分布广泛，超过其血清容积。

（3）多西环素、米诺环素、替加环素和依拉环素经肝脏代谢，人肝微粒体和肝细胞的体外研究显示奥马环素不被代谢，以原型或活性产物形式通过尿液和胆汁/粪便排泄。

（4）四环素类药物为时间依赖性抗菌药物，且具有较长的抗菌药物后效应（PAE），24小时血药浓度-时间曲线下面积（AUCz）/MIC是预测治疗反应的药代动力学/药效学（PK/PD）参数。

4、四环素类药物临床应用要点

（1）针对疑似或确诊MRSA所致的复杂皮肤软组织感染（cSSSI），可选择多西环素或米诺环素抗感染治疗；另外，可覆盖MRSA的口服药物还有奥马环素，静脉药物包括奥马环素和替加环素；诊断皮肤软组织感染后尽早给予抗感染治疗，疗程一般为7-14d（需根据局部恢复情况决定）。

（2）针对非典型病原体如支原体、衣原体和军团菌，四环素类药物抗菌活性强、敏感性高。四环素类药物可作为非典型病原体引起的CAP的一线治疗药物，也可作为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等常见病原体导致CAP患者的治疗药物，诊断CAP后应尽早使用抗感染药物开始经验性治疗。轻症CAP患者可选用多西环素或米诺环素单药治疗；重症或有耐药菌感染风险患者可选用四环类药物联合治疗，此处四环素类包括多西环素、米诺环素、替加环素和奥马环素，通常轻、中度CAP者疗程为5-7d，非典型病原体治疗反应较慢者疗程延长至10-14d。

针对泌尿系支原体、衣原体感染首选多西环素、次选米诺环素，连续给药7d；针对淋球菌尿道炎感染应经验性针对沙眼衣原体感染（联合头孢曲松）进行治疗。替加环素、奥马环素和依拉环素可用于快生长型非结核分枝杆菌（包括脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌等）感染的治疗。针对布鲁菌感染通常需要多西环素与其他抗菌药物联用。

（3）针对碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）所致的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关肺炎（VAP）患者，由于替加环素在肺组织中分布不足，标准剂量单药治疗一般疗效不佳，需与碳青霉烯类、黏菌素等联合应用，疗程一般7d以上；在治疗成人重症医院HAP时，推荐使用大剂量替加环素方案（初始剂量200mg，随后100mg静脉滴注，q12h）联合治疗，重症患者可适当延长疗程。

（4）针对CRE和CRAB引起的腹腔感染，替加环素治疗效果较好，在耐药菌感染或其他抗菌药物疗效不佳的情况下，可选择含替加环素的联合用药方案；依拉环素对常见病原体（包括对其他四环素耐药者）引起的腹腔感染较替加环素有更高的临床疗效和更好的耐受性；疗程一般为5-14d。

（5）针对CRE和CRAB引起的复杂性尿路感染（cUTI）以及尿路感染来源的全身脓毒症，无其他更好选择的情况下可选择替加环素；如果选择替加环素，建议联用其他组织药物浓度高且具有抗菌活性的药物。疗程至少10-14d，需根据患者恢复情况来确定。奥马环素和依拉环素治疗泌尿系统感染的有效性和安全性仍需要进一步研究和评估。

（6）针对CRE和CRAB引起的中枢神经系统感染，一旦确诊或疑似颅内感染应尽早给予抗感染治疗，如高度怀疑碳青霉烯类耐药菌感染，尽管替加环素脑脊液穿透性较弱（临床用药评价公众号：替加环素血脑屏障穿透性<5%），如无其他更好选择时可选择替加环素静脉联合鞘内或脑室内注射给药，一般需与其他药物联合用药；疗程一般4-8周，符合临床治愈标准后应继续抗感染1-2周。替加环素鞘内/脑室内给药在其他药物治疗无效时可以有效治疗多重耐药菌颅内感染，但多为个案报道，其安全性和有效性有待更大规模的研究。

（7）针对CRE和CRAB引起的血流感染不推荐首选四环素类药物，如无其他更好选择时可联合用药。四环素类药物应用于中重度血流感染时可以与舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂、碳青霉烯类、多黏菌素等多种药物联合。疗程通常为2周。依拉环素或奥马环素由于缺少临床数据支持，暂不作推荐。

（8）不建议妊娠期妇女使用四环素类药物。但在某些特殊感染如落基山斑疹热（RMSF）时，在权衡利弊后，可以使用多西环素。

（9）哺乳期妇女应避免长期使用四环素类药物，单次或短期（1周内）使用多西环素相对安全。基于药物半衰期，多西环素、米诺环素、奥马环素和依拉环素治疗期间和末次给药后4d内不应进行母乳喂养，替加环素半衰期较长需更谨慎使用。

（10）不建议婴幼儿和8岁以下的儿童使用四环素类药物。无其他抗菌药物可用情况下，在权衡利弊后，允许所有年龄段儿童短疗程（<21d）使用多西环素。

（11）对于轻度至中度肝功能不全的患者（Child Pugh分级A和B级），四环素类药物无需调整剂量。严重肝功能不全（Child Pugh分级C级）的患者应谨慎用药，并监测治疗反应：替加环素的首剂为100mg，维持剂量在常规剂量50mg，q12h的基础上减半为25mg，q12h；依拉环素首日剂量1mg/kg，q12h，第2天开始减少给药频次为1mg/kg，q24h；奥马素无需调整用药剂量。多西环素和米诺环素在重度肝功能不全患者中的推荐剂量尚无可靠依据，仍需开展更多高质量的临床研究。

（12）肾功能不全、接受血液透析、腹膜透析或持续血液滤过的患者无需对多西环素、替加环素、奥马环素和依拉环素进行剂量调整。目前证据不足以确定肾功能不全患者使用米诺环素是否需要调整剂量，建议每日总剂量不超过200mg。考虑到四环素类药物的抗合成代谢作用，用药期间监测尿素氮和肌酐。

（13）四环素类药物对于非特殊人群安全性较好，最常见的不良反应是胃肠道症状，如上腹部不适和恶心。牙齿发育期间使用四环素类药物，可能导致牙齿黄染及釉质发育不全。使用四环素类药物无需皮试，但因其可引起多种机制的过敏反应，用药前应做好严重过敏反应的预案。对于曾发生四环素类药物严重不良反应的患者，因可能交叉过敏，应避免再次使用四环素类药物。

（14）建议有条件开展治疗药物浓度监测（TDM）的医疗机构针对危重症患者、严重肝功能不全患者开展替加环素的血药浓度监测，并根据PK/PD指导临床用药。使用替加环素治疗颅内感染时，可监测脑脊液药物浓度，如样本获取困难可监测血药浓度。

（15）临床诊疗过程中，无其他合理的可替代药物治疗方案时，在充分的循证医学证据支持基础上，经患者知情同意后，选择四环素类药物超说明书用药方案，需经医疗机构药事管理部门批准并备案，并建立相应管理机制。

（16）超适应证用药：替加环素治疗HAP（含VAP）、血流感染等均缺乏充分的循证医学的证据。基于现有的研究，建议不推荐替加环素作为首选治疗药物，对有广泛耐药（XDR）阴性菌感染风险的HAP（含VAP）和继发性菌血症患者，且其他药物无法使用时，其初始经验性抗感染治疗或依据病原学结果，可考虑替加环素作为联合治疗药物之一。

（17）超剂量用药：治疗替加环素敏感菌所致HAP（含VAP）时，建议替加环素维持剂量加倍（100mg，q12h）。治疗CRE、CRAB或替加环素MIC≥1mg/L的鲍曼不动杆菌引起的重症感染可考虑维持剂量加倍（100mg，q12h）。

参考文献：临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识编写组，中华预防医学会医院感染控制分会，中国药理学会临床药理分会. 临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识. 中华医学杂志，2023，103（30）:2281-2296.

（本文仅供专业人士参考）

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