【转贴】流行性感冒的防治进展

【转贴】流行性感冒的防治进展




　　流行病学
　　流行性感冒是严重危害人类健康的急性病毒性呼吸道传染病。历史上流感曾有过几次( 1918～1920；1957～1958；1968～1970；1977～1978 )大规模流行，给人类带来深重灾难，直到现在全世界每年仍有大约10％的人患流感。流感主要影响老年人和具有慢性疾病的人，尤以老年人的发病率和死亡率最高。
　　美国每年因流感损失数百万个工作日，导致20，000～40，000人死亡，300，000人住院，流感成为致死率最高的病毒性传染病。美国每年因流感的医疗费用大约为120亿美元。1997年在香港发现18例H5N1型流感病毒A，其中6例死亡，由于人类对这一型病毒无抵抗能力，全球近期有爆发流感大流行的可能[1-3]。
　　生物学
　　流感病毒表面有两种主要的糖蛋白，血凝素( Hemagglufinin，HA )和神经氨酸酶( Nneuraminidase NA )。通过蛋白酶裂解，HA参与病毒与细胞膜融合的过程，这是病毒感染的关键过程。NA裂解包含在糖蛋白中的唾液酸残基，促进子代病毒从感染细胞中释放。此外，病毒的脂性外壳中还包括一种离子通道( M2蛋白 )，控制核糖核蛋白的释放，启动病毒的脱壳。
依据流感病毒核蛋白( NP )和基质蛋白( M )抗原性差异可将流感病毒分为A，B，C三型，导致人类疾病的为A、B型。A型流感病毒按 HA 和NA的抗原性差异又分为若干亚型。
　　流感病毒最显著的生物学特征是抗原变异。抗原漂移(drift)：病毒表面蛋白的微小改变，造成流感每年的区域性流行；抗原转换(shift)：病毒HA，NA或其他表面蛋白的主要改变，导致流感的大流行。抗原变异是流感季节性流行的病毒学基础，也是每年流感疫苗需加入1种以上新病毒株的原因[4-6l。
　　流感疫苗
　　疫苗接种目前仍是预防和控制流感的主要方法。目前应用的疫苗为失活的流感病毒疫苗，疫苗中包含有三种病毒株(两种A型，一种B型)，具体构成是由国际性的监控网络根据对流行病毒株的鉴定跟踪，推荐给疫苗制造商，代表即将流行的流感病毒。流感疫苗有全病毒、亚病毒( Subvirion )，纯化表面抗原三种制剂。
　　一、有效性
　　流感疫苗的有效性，取决于疫苗受者的年龄和免疫功能状态及疫苗中的病毒株与流行病毒株匹配的程度。当疫苗和流行病毒抗原匹配良好时，流感疫苗在 < 65岁的健康人群中可预防大约70～90％的疾病发生。老年人和患有某些慢性疾病的人接种后抗体滴度比健康成人低，他们对流感相关上呼吸道 感染仍保持易感，但疫苗在预防下呼吸道病变和其它继发性并发症仍有效，因此可减少住院和死亡的频率。
Gross回顾分析了20篇有关流感疫苗的文献后，报告疫苗对老年人总体有效率为：预防呼吸道疾病56％，肺炎53％，住院50％，死亡68％。在健康工作人群中接种疫苗，不仅使上呼吸道感染降低25％，而且也使因患流感而缺席工作的天数显著下降( 43％)。此外疫苗接种也可使因肺炎，流感。急慢性呼吸道疾病，充血性心衰等住院的费用显著下降( 47％～66％)。
　　由于免疫系统对接种疫苗需要6～8周才起反应，所以疫苗必须在流感季节到来之前接种，最佳时间为10月中旬～11月中旬。由于流感病毒的抗原变异，疫苗需每年接种。
　　失活的流感疫苗不能有效地诱导细胞或粘膜免疫反应，近年来流感疫苗的研制主要向减毒活疫苗发展，以期提高疫苗的保护作用，延长疫苗的保护时间。此外，有人应用流感病毒或病毒DNA的保守部分研制疫苗，以期诱导人对流感的不同亚型或株的免疫力[7-10]。
　　二、适应症
　　美国免疫实践咨询委员会( ACIP )推荐在下列人群中接种疫苗。
　　(一) 流感及其并发症的高危人群
　　　1．年龄≥50岁。
　　　2． 居住于疗养院或其它护理机构，患慢性疾病的人(任何年龄)。
　　　3． 患慢性肺和心血管疾病的成人和儿童，包括哮喘。
　　　4． 由于患慢性代谢性疾病( 包括糖尿病 )，肾功能不全，血红蛋白病，或免疫抑制( 包括因治疗或 HIV 引起的免疫抑制)，在上一年需要定期随访和住院的成人和儿童。
　　　5．儿童和青少年( 6个月～18岁 )，接受长期阿司匹林治疗，流感感染后发生Reye综合征的危险性增加。
　　　6．流感季节时处于第二或第三孕期的妇女。
　　(二) 可将流感传播给高危人群的人
　　　1． 医院和门诊工作的医生，护土和其他工作人员，包括急救人员。
　　　2． 与疗养院或其它护理机构中的病人接触的人员。
　　　3．为高危人群提供生活起居的人员。
　　　4．为高危人群提供家庭护理的人员。
　　　5．高危人群的家庭成员与以前相比，ACIP 最新指南的主要变化是推荐 ≥ 50岁 的所有人群每年接种流感疫苗。这是因为50～64岁年龄组中相当一部分( 24％～32％ )人有一种以上的慢性疾病，他们也是流感相关的住院和死亡的高危人群[2，11]。其次，增加了NA抑制剂抗病毒药物的信息。
　　抗病毒药物
　　虽然流感疫苗是预防和控制流感的主要方法，由于流感病毒抗原变异，疫苗中的病毒构成与流行病毒株很难完全匹配；其次，若疫苗受者过分年老，脆弱，或其免疫功能受损，疫苗有效率可低达30％～40％。因此抗流感病毒药物在流感防治中具有重要意义。
　　抗病毒药物直接针对病毒的复制。抗流感病毒药物有金刚烷胺类药物、流感病毒神经氨酸酶抑制剂、流感病毒受体阻断剂和抗流感病毒反义寡核苷酸等。目前进入临床应用的主要为金刚烷胺类药物和神经氨酸酶抑制剂。抗病毒药物作为一种辅助治疗，除对疫苗过敏的高危人群，不作为首选的预防性措施。
　　一、金刚烷胺类药物[4-6,10]
　　金刚烷胺类药物主要有两种药物：金刚烷胺和金刚乙胺。金刚烷胺类药物作用靶点为流感病毒M2蛋白，通过干扰M2离子通道活性，抑制病毒脱壳。
　　1976年FDA批准金刚烷胺用于流感A病毒感染成人的治疗，1993年FDA又批准金刚乙胺用于流感A病毒感染成人的治疗。目前，金刚烷胺类药物被认为是治疗A型流感的首选药物，有效率达70％～90％，同流感疫苗的预防效果相当。
　　目前一般提倡降低金刚烷胺用量，老年病人100mg／天，年轻成年人200mg／天。在症状出现1～2天内给药，金刚烷胺类药物能缩短发烧和其他系统症状的持续时间，病人提前1～2天恢复。
　　金刚烷胺类药物对B型流感病毒缺乏活性，易产生耐药性，并且耐受性差。金刚烷胺的副反应有震颤、兴奋，失眠、眩晕、性情改变、肌肉运动障碍、精神变态和疲乏等，一般在用药后几小时出现。
　　金刚乙胺的毒副作用相对较小。
　　二、神经氨酸酶抑制剂[12-17]
　　流感病毒结构的频繁变异，使寻找到一个稳定的目标用于研制新的抗病毒药物变得非常困难。20世纪元80年代，科学家发现流感病毒NA的活性位点在临床相关的病毒株中保持高度保守，因此它的活性位点成为药物研究的理想目标。
　　目前进入临床应用的NA抑制剂有扎纳米韦( Zanamivir )和奥司他韦( Oseltamivir )，它们通过干扰病毒NA保守的唾液酸结合位点，抑制病毒的复制，对A、B型均有效，通过口服( Oseltamivir )或吸入( Zanamivir )途径均有高度特异性，毒性相当低，病毒对药物的耐受性也不常见。
　　1．扎纳米韦( Zanamivir )
　　扎纳米韦( Zanamivir )为干粉剂，通过吸入方式给药，早晚各1次。早期临床实验发现，感染前给药能减轻流感症状，感染后给药能缩短症状持续时间。扎纳米韦( Zanamivir )被批准用于治疗≥7岁人群中的流感。
　　哮喘和COPD病人应用扎纳米韦( Zanamivir )需特别注意，因吸入扎纳米韦( Zanamivir )后，呼吸功能可能恶化。
　　2．奥司他韦( Oseltamivir )
　　奥司他韦( Oseltamivir )为一高效、高选择性的NA抑制剂，能通过口服途径给药。奥司他韦( Oseltamivir )在所有年龄组均有效，可力口速康复，减少并发症。成人：奥司他韦( Oseltamivir ) 75mg bid X 5d，起病36小时内用药，可将病程缩短1.5天，严重度减少38％，继发并发症的危险性减少40％， 疾病持续时间减少37％，应用抗生素也显著减少。
　　儿童：奥司他韦( Oseltamivir ) 2mg／kg Qd 或 bid X 5d可将症状严重度减少29％，新发中耳炎减少44％，抗生素应用减少24％。
奥司他韦( Oseltamivir )用于季节性或家庭预防也有效。在未接种疫苗健康成人中，奥司他韦( Oseltamivir ) 75mg qd 或 bid X 6 周( 在当地流感活动期间 )可使流感自然发生率减少>70％以上。在已接种疫苗的高危老年人中，此药也有效，保护率92％。感染病人发病48小时内短期应用奥司他韦( Oseltamivir ) 75mg qd 可减少家庭接触者发病的危险。暴露后应用奥司他韦( Oseltamivir )预防，可将流感感染率减少2／3以上。副反应有恶心、呕吐，多轻度而短暂。

流感还是早接种疫苗为好,比口服抗病毒药省事多了.