反复发热8个月(学习一个病例.)

中国循证儿科杂志 2007年 第3期
病例讨论
第6例 反复发热8个月
《中国循证儿科杂志》编辑部
病史摘要
患儿，女，2岁11个月，12kg，以“反复发热8个月”为 主诉于2004年7月5日来××市儿童医院诊治。
8个月前(2003午12月)患儿无明显诱因出现发热，T38～39℃，单声咳，无昼夜规律，大吠样咳嗽，咳痰，无气促，伴盗汗。X线胸片：两下肺可见片状及大片状致密阴影，境界模糊不清，右上纵隔气管旁有一近似结节状致密影(图1)、在当地医院拟诊断“肺结核”住院，抗痨治疗10 d，热退7d后出院，继续口服药物治疗(药物和疗程不详)。
2004年1月26日，患儿再次高热，仍列当地医院就诊，X线胸片：双肺片状及大片状致密影较前广泛，累及双侧中下肺听，右上纵膈结节及致密影较前模糊(图2)，除外结核，以双肺肺炎抗炎治疗．具体治疗方案不详。2月20日抗炎治疗1个月后，X线胸片：两肺广泛片状及大片状致密影有明显吸收(图3)。继续抗炎治疗，患儿仍然高热38～39℃。5月18日X线胸片：两肺病灶吸收，两下肺仅存斑片状致密阴影，右上纵隔结节状致密影消失(图4)。口服泼尼松5mg，每日3次。6月27日予以激素治疗近50d，X线胸片复查：右下肺片状致密影虽吸收，但右心膈角附近及左下肺野中内带又重新出现片状及大片状致密阴影(图5)。因当地治疗不满意到××市儿童医院门诊求治。
门诊检查：血常规：WBC 16.4×109/L，N 0.80，L0.20，Hb 125g/L。ESR 8mm/h，CRP 66 mg/L。X线胸片：两中下肺野片状及大片状致密阴影较前增加，以左肺为甚，心缘不清楚(图6)，诊断支气管肺炎，抗炎治疗肺结核待排除。门诊医嘱：激素逐渐减量至停用，并子青霉素，头孢克洛(罗氏芬)抗炎，对症治疗。支原体、衣原体、肥达试验、外斐氏反应和嗜异性凝集反应均(-)，PPD (-)，痰、胃液找抗酸杆菌(-)。

登录/注册后可看大图

图1 2003年12月:两下肺片状及大片状致密阴影，境界模糊不清。右上纵隔气管旁有一近似结节状致密影；
图2 2004年1目26日:两肺片状及大片状致密阴影较前广泛，累及两侧中下肺野，右上纵隔结节及致密影较前模糊：
图3 2月20日:抗炎治疗1个月余后复查，两肺广泛片状及大片致密阴影有明显吸收；
图4 5月18日:两肺病灶吸收，两下肺仅存斑片状致密阴影．右上纵隔结节状密影消失；
图5 6月27日:激素治疗近50d复查，右下肺片状致密影虽吸收，但右心膈角附近及左下肺野中内带又重新出现片状及大片状致密阴影：
图6 7月5日:两中下肺野片状及大片状致密阴影较前增加，以左肺为甚，心缘不清楚
7月9日胸部CT:右肺野小结节状致密阴影，附近较广泛磨玻璃样密度影，左肺野广泛斑状影(图7)，两肺野广泛片状及条索状致密影(图8)。CT增强扫描，纵隔、肺门未见明显肿大淋巴结(图9)；肺部CT示:慢性炎症浸润，机遇性肺炎可能，于7月10日收入院治疗。

登录/注册后可看大图

图7 7月9日胸部CT:右肺野小结节状致密阴影，附近较广泛磨玻璃样密度影，左肺野广泛斑状影；
图8 7月9日CT扫描:两肺野广泛片状及条索状致密影；
图9 7月9日CT增强扫描:纵隔、肺门未见明显肿大淋巴结
入院查体：神清，激素面容，咽红，颈部淋巴结绿豆大小，活动，无压痛。胸部对称，呼吸音粗糙，可闻及少许细湿哕音，心律齐、有力。腹平软，肝大，肋下缘2 cm，质软。
患儿发病以来无胸痛、腹痛、关节痛，无皮疹，否认异物史，纳佳，尿粪一直正常。既往史：孕三产三足月顺产，出生情况未见特殊描述，按计划预防接种，父母体健，否认结核及传染病接触史，人院后多次查血常规，WBC(18.2～20.8)×109/L，N 0.67～0.69，L 0.31，ESR 87 mm/h，CRP 48.8g/L，合胞病毒、腺病毒和流感病毒均(-)，PPD再次(-)。再查痰、胃抗酸杆菌均(-)，血培养致病性球杆菌(-)，粪真菌(-)。腹部B超：肝、胆、脾、胰和肾未见异常：ECG未见异常，IgG 9.73 g/L，IgA 2.93 g/L，IgM3.22 g/L，C31.36 g/L，C4 0.2 g/L．CD3+74.3％，CD4+50.7％，CD8+20.8％，CDl6+CD56+14.1％，自身抗体(-)。
多次动员家长给患儿做纤维支气管镜检查，但均未获同意。因血象和CRP明显增高，CT病灶可现斑片状、小结节状、团块状，有液平，不能排除金黄色葡萄球菌感染，遂改用万古霉素(稳可信)及甲硝唑抗感染治疗9 d。7月22日，X线胸片示肺炎较前加重，双下肺野(膈上)病灶有所吸收，但右上肺出现新的大片状致密影，以内带为重，病灶密度较高(图10)。

登录/注册后可看大图

图10 7月22日X线胸片:双下肺野(膈上)病灶有所吸收，但右上肺出现新的大片状致密影，以内带为重，病灶密度较高
遂又先后改用头孢吡肟(马斯平)，阿奇霉素(希舒美)及亚胺培南-西司他丁(泰能)抗炎，仍高热不退(39～40)℃，7月23日晚病情加重，高热不退，神志不清，气促，发绀，双目上翻，四肢抽动，经抢救无效死亡。
编后语：这是一个真实的病例，患儿，女，2岁11个月，以反复发热8个月为主诉人院，入院前在当地医院多次X线胸片检查和抗生素、激素治疗，病情反复，逐步恶化。本刊将对这一病例展开讨沦，欢迎广大儿科医生积极踊跃 参加讨论，讨论内容主要集中在对该患儿的诊断和诊治的教训，我们将在下期公布病理结果的同时，也选择性刊发参加讨论的内容。参加病例讨论的投稿请以电子邮件的方式发至《中国循证儿科杂志》编辑部电子信箱：cjebp@fudan.edu.cn或xt211311@yahoo.com.cn。本刊不接受纸张投稿，讨论投稿截止日期为2007年6月30日。
中国循证儿科杂志 2007年 第4期
•病例讨论•
对本刊“第6例 反复发热8个月”病例的讨论
编者按：本刊于2007年第2卷第3期病例讨论栏目中刊出了“反复发热8个月”的病例后，编辑部先后收到了若十篇有关这一病例的讨论，现选择性地刊载两位医生的病例讨论。
1 病例讨论
王岱明 教授(复且大学附属儿科医院) 本例3岁患儿的临床要点如下：①反复发热8个月。病初曾用短期抗痨治疗后体温恢复正常，后体温又上升至38-39℃。②肺部病变始终在双侧有片状及大片状致密阴影。先后使用过多种抗生素，包括青霉素、头孢克洛、头孢三嗪(罗氏芬)、万古霉索(稳可信)、甲硝唑、头胞吡肟(马斯平)、阿奇霉素(希舒美)、亚胺培南—西司他丁(泰能)及激素等治疗，有小部分炎症曾吸收好转，但其后又扩散，且有新的大片致密阴影出现，体温上升至40℃。③X线胸片示：右上纵膈有一结节状致密阴影。病死前2周胸部CT除大片密度阴影增深外，右肺有小结节致密阴影。④ESR最快87 mm/h，CRP最高66mg/L。
虽然患儿痰液及胃液各检查一次抗酸杆菌(-)、PPD试验(-)，但根据上述肺部影像学的表现及使用了抗革兰阳性菌及抗革兰阴性菌的广谱抗生素后，病情仍呈慢性进展，在诊断方面应首先考虑患儿存在肺结核，以干酪坏死型肺结核伴结核性结节可能性最大。肺部病变在慢性过程中，可能并发了细菌或真菌感染，形成了混合感染。应用抗生素后，部分肺部炎症虽曾有好转，但由于在未同时用抗痨药物的情况下使用过激素，故使结核病灶扩散并恶化。
若能重视患儿病初在当地医院曾因拟诊“肺结核”用短期抗痨治疗后体温降至正常的情况，就会再次采集痰液找抗酸杆菌，进一步送痰液结核杆菌培养，并予抗痨治疗，不至于耽误病情。当前PPD试验(-)或血清结核抗体(-)的肺结核不在少数。
病史中虽提及“按计划预防接种”及“否认结核患者接触”，但对如此长期不能控制的肺部慢性炎症，考虑到要“排除肺结核”，或者要“怀疑肺结核”的患儿，必需进一步详细询问卡介苗(BCG)接种史及家属中有否患有慢性咳嗽者，因有些家属，特别是郊区(县)居民自己往往不知道患有肺结核。类似上述的儿童肺结核病误诊的病例累有发生。举例如下，以引起警惕。
例1 10个月患儿。反复低热、咳嗽3个月。X线胸片及胸部CF示：右上肺叶有边缘清楚的大块密度增深阴影、用多种抗生素治疗无效，转入某院胸外科。家长否认有结核病患者，出生后未接种BCG。患儿一般情况良好，PPD试验(+)，痰液抗酸杆菌及结核杆菌培养均(-)，给予利福平口服10d无效。外科及放射科考虑为“肿瘤?畸胎瘤不能除外”。请结核病院会诊，认为不符合肺结核，同意畸胎瘤的诊断。手术结果为干酪坏死型肺结核。本例婴儿未接种过BCG，但PPD试验(+)，有低热及咳嗽3个月，应考虑肺结核感染。
例2 3岁患儿，因发热2周住院。体温在40℃左右，X线胸片及胸部CT检查示：右上肺叶大片密度增深阴影，右下肺叶少许渗出性阴影，肺门淋巴结不大。ESR 60mm/h，PPD试验(-)，血清结核抗体(-)。BCG接种不祥，否认肺结核接触史。因患儿对抗生素的疗效差而考虑到肺结核的可能性，进行插细塑料管至气骨中部，取分泌物涂片，抗酸杆菌及结核杆菌培养均(-)。最后行肺穿刺发现干酪坏死型组织，涂片抗酸杆菌(+++)。本例用抗生素治疗无效、肺部炎症广泛得不到控制，ESR快，痰液未能找到抗酸杆菌，PPD试验(-)，结核抗体(-)，仍考虑到结核不能排除行肺穿刺而明确诊断肺结核病。
例3 9个月患儿，咳嗽发热6 d。体温38.5℃，X线胸片示：左上肺部少些斑片状阴影，诊断肺炎人院。1周后体温仍高，出现前囟门饱满，脑脊液检查杓：合结核性脑膜炎。患儿出生后接种过BCG。追问祖母有慢性咳嗽数月史，予以X线胸片检查证实为开放性肺结核患者。此患儿虽接种过BCG，因密切接触开放性肺结核，仍感染了肺结核及结核性脑膜炎。
近年来，造成儿童肺结核病误诊的情况叮能有以下原因：
其一：有些婴幼儿患肺结核的临床表现与数十年前不同，很不典型。可见下列几种情况。①以往多见的儿童原发性肺结核中的“原发综合征”及“粟粒型肺结核”现巳较少发生。②“干酪坏死型肺结核”及“成人划继发性肺结核”在婴幼儿时有发生。③也有呈“社区获得性肺炎”的表现。上述例3的临床表现及X线胸片特征就符合社区获得性肺炎。因此，国际上已将结核杆菌列入社区获得性肺炎的病原菌。④以往认为“儿童其他脏器结核大多同时存在肺部结核”的情况也已少见，无肺部病变的其他脏器结核常有发生，如肝结核和脾结核等。
其二：患儿已确诊肺结核，但PPD试验(-)，或血清结核抗体(-)的情况日前时有发生，因此误诊为其他疾病。对此，有学者认为，儿童结核病确诊，但PPl)试验(-)的原因可能是由于近期患过其他疾病或感染，或近期用过一些药物，改变了机体T细胞的功能，使对PPD试验不能表达应有的阳性反应。诚然， 近10余年来，儿童应用抗生素的情况比以往明显增多，一是由于城市人口增多，儿童患感染性疾病的机会增加，特别是呼吸道感染比以往任何时期均频繁；二是患儿家长都十分紧张，轻度感染也要求使用抗生素，患儿患病后经常在几天内，甚至同一天被带去几家医院，轮流或同时使用多种抗生索。现已明确有些抗生素对儿童的免疫反应有一定的影响。
其三血清结核抗体检测的阳性率在儿童低于成年人，成年人中阳性率为80％左右，在儿童中为50％左右，且存在假阳性及假阴性结果。因此不能单凭血清结核抗体阳性或阴性而考虑有否结核病，要结合临床其他表现而诊断。
鉴于上述肺结核不典型的临床表现，加上目前儿科医生，尤其是年轻的儿科医生对结核病的认识不足及警惕性 不高，因此误诊及漏诊的情况常常发生。
我院自2000至2005年5月共收治由全国各地及本市其他医院诊断其他疾病转来本院，入院后确诊为结核病共171例，包括肺结核、肺部结核瘤、结核性脑膜炎、结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、淋巴结结核、肝结核、脊椎结核(包括胸椎及腰椎)、肠结核、脾结核及先天性结核等。有些患儿是结核病与其他细菌甚至真菌的混合感染，造成诊断困难。
婴儿患肺结核主要和“传染性肺结核”的家属接触有关，即使婴儿已接种过BCG，但密切接触仍可能感染结核。在否认有结核病接触史的情况下，需详细询问家中是否有慢性咳嗽者。因为有些家属，特别郊区(县)居民常不知道自己患有肺结核。
近10多年来，结核病在全球范围内回升。在亚太地区，肺结核病约占全世界肺结核患者的1/3。2000年9月，WHO地区委员会宣布亚太地区为肺结核危机区，包括太平洋和东南亚共37个国家，以孟加拉国为首，中国也在其中。
西方国家，尤其在美国，由于移民、偷渡及AIDS增加，1986年以后儿童结核感染增加了13倍，甚至在少数托儿所、幼儿园和小学中有暴发。1987至1990年，5岁以下的结核病患儿就增加了39％，在一所移民较多的圣路易学校检查结核感染情况，发现PPD试验(+)的儿童，较以往的20％上升至50％，X线胸片阳性者达11％。
我国自全面开展对新生儿进行BCG接种后，曾有效地控制了儿童结核病的发病及流行。但近年来，由于大量外来人口进入城市，使结核病患者增加，且逐年增多。我国现有500万肺结核患者，占全球肺结核患者总数的1/4。其中具传染性的患者约有200万。
耐药结核也呈逐渐增多趋势。我国对部分地区抽样调查显示敏感结核扪：菌占72.2％，多重耐药结核发生率为10.7％，获得性多重耐药结核为17.％，1992年，美国发生了十几起多重耐药结核的流行，有的从诊断到死亡仅1个月余。WHO最近公布的38个国家和地区耐药结核的资料中，中国被列为“特别引起警惕的国家和地区之—”。
国际防痨与肺病联合会根据一项1址界范围内的研究结果显示，接种BCG对结核的保护率在75％以上，要结合其他措施，以提高预防的成效。提出对BCG接种的意见如下：①BCG接种仍为控制结核措施之一，在新生儿期即以接种，尤其在发展中国家；②在结核感染的高发区及高危区，早期接种BCG可起很大作用；③此外，控制传染源足预防结核病扩散的重要及有效措施。
国内虽然规定对新生儿进行BCG接种，但接种后复查的阳性率为80％左右，因此不能达到全而免疫，且在郊区(县)及山区常有漏接种现象发生。结核的免疫，除接种BCG外要结合药物预防。儿童凡具有下列情况者应予异烟肼口服3～6个月：①未接种过BCG的儿童，PPl)试验(+)者；②接种过BCG的儿童，PPD≥(++)者；③患痰涂阳性肺结核的妇女分娩的婴儿(不沦有无接种过BCG)；④密切接触痰涂阳性肺结核患者，PPD试验(+)的儿童。上述接受药物预防的儿童要进行x线胸片及体格检查，并随访6个月至1年。BCG接种后，极少数可出现异常反应，如接种侧腋下淋巴结肿大、淋巴结发生脓肿、接种处有包块或脓肿等。如出现上述情况，要到结核病防治所进行治疗。
邓 力 主任医师(广州市儿童医院) 患儿反复发热8个月，在病初期一度短期应用抗结核药物而热退，出院后持续应用口服药物(药物不详)2个月。复查X线胸片仍无明显改变。人当地医院进行抗感染治疗1个月后，X线胸片阴影有所吸收好转，故当地医院以此排除结核，但X胸片右上肺结节状的致密阴影始终未消失，直到死亡。
患儿本次人院后检查示WBC高，中性粒细胞高，CRP高，ESR快，有明显细菌感染的征象，故加强抗菌治疗，但患儿非但无改善，病情反而加重最后至死亡。
患儿使用各种抗生素无效，又因为患儿病程长，X线胸片示：双肺均有阴影，诊断还是应当考虑结核杆菌感染或并发细菌或真菌感染。
目前结核感染患儿的临床症状越来越不典型，常是隐匿的；许多时候PPD试验(-)，结核杆菌培养和痰液找抗酸杆菌(-)，往往并发有其他病原菌感染，从而掩盖了病情；有时经正规抗感染治疗会有所好转或病灶有所局限。我院1例胸膜炎患儿，经内科正规治疗病情好转出院，病灶局限在胸膜，有胸膜增厚，限制肺扩张，为治疗肺扩张行手术治疗，术中怀疑结核，并送活检证实为结核。本例患儿多次PPD、痰和胃抗酸杆菌检查始终(-)，可惜的是患儿家长在最后一次住院时一直没能同意做纤维支气管镜检查。
对于儿童结核病而言，家族史是相当重要的。儿童接触外界的杉[会比成人要少，家庭成员间的传播是非常重要的感染途径。我院曾收治1例发热2周的12岁患儿，各种实验室和影像学检查均无阳性结果提示，经正规内科治疗2周，热不退。嘱其父母摄X线胸片，其父X线胸片示：左肺叶上有空洞。患儿改抗结核治疗，体温降至正常，后即转当地结核病院继续治疗。本例患儿的病史中末见到其父母的X线胸片资料，是十分可惜的，如果能早些动员患儿父母做X线胸片检查，可能会对患儿的诊断提供有利线索。
按照结核病归口管理的原则，一些综合医院诊断结核后即转到结核专科医院治疗，所以多数年轻医生不了解结核患儿的治疗过程、抗痨方案和转归，致使不典型结核患儿的误诊、误治，共至造成和促进结核耐药菌的产生。
积极地寻找结核杆菌感染的证据，对于长期咳嗽和发热的患儿是有益的。比如：纤维支气管镜的检查，对气管内膜结核有很高的诊断价值，腰穿对于结核性结膜炎诊断有决定意义，肺活检、淋巴结活检对于诊断均有一定价值。X线胸片、胸部CT均是结核病诊断很有意义的手段。但在肺结核的后期，往往并发了其他病原体感染，X线胸片、胸部CT的影像学结核征象很难判断。
对有明确的感染性疾病患儿，虽然症状不易控制，但应用激素时间过长造成的严重后果是不可逆的。尤其应该值得注意的是：激素应用于退热在部分医院时有发生。本例患儿肺结核病症状不典型，当地医院排除结核杆菌感染后，使用激素治疗2个月，最后一次住院时患儿已经完全处于免疫抑制的状态，PPD试验两次(-)，ESR 8 mm/h，CPR 66 mg/L，血象很高，似乎是典型细菌感染的征象，积极的、强有力的抗生素治疗无效，且结核杆菌迅速在支气管播散，导致了患儿的死亡。
2 病理结果
死亡后尸体解剖检查。肺脏肉眼观察发现双肺表面散在灰红、灰黄色结节，以中下叶为主，局部与心包粘连(图1A、B)。切面见多个大小不等的灰黄色结节，圆形或融合不规则，直径0.8～1.4 cm，左肺中叶近胸膜处见一空洞，直径1.0 cm，双上肺实变，灰黄色。肺门、气管旁和纵隔淋巴结19枚，其中10枚可见结核结节形成，直径0.3～1.2cm，有的中央有干酪样坏死，有的仅为增生性结节。另回盲部及阑尾黏膜固有层和黏膜下层淋巴滤泡中可见多个结核结节，无干酪样坏死。心、肝、脾、肾、脑及各腺体组织均未见明显异常。
光镜下检查示：双肺支气管上皮大剖5分坏死脱落，腔中充满红染无结构物质，支气管壁结构破坏(图2A)。部分可见类上皮细胞团及郎罕巨细胞，支气管黏膜下腺体亦受累。各叶肺组织中可见大片干酪样坏死灶，有的坏死灶周边可见郎罕巨细胞、类上皮细胞及少量纤维组织增生(图2B)。有的坏死灶周围无增生现象，有的为增生性肉芽肿，中央无干酪样坏死，大量肺泡腔中充满水肿液、纤维索性渗出物及坏死物并透明膜形成。空洞形成处见空洞壁内层为干酪样坏死物，外围少量淋巴细胞、类上皮细胞及增生的纤维组织，肺泡I型上皮细胞脱落，Ⅱ型上皮细胞显著增生。抗酸染色示：干酪样坏死灶内见大量抗酸杆菌(图2C、D)。病理解剖诊断：原发性肺结核，支气管源性播散，空洞形成，伴纵隔、肺门淋巴结结核及肠结核。

登录/注册后可看大图

图1 患儿肺大体解剖
双肺表面散在灰红、灰黄色结节，以中下叶为主，切面见多个大小不等的灰黄色结节，圆形或融合不规则，直径0.8～1.4cm，左肺中叶近胸膜处见一空洞，直径1.0cm

登录/注册后可看大图

图2 患儿肺、淋巴结病理检查结果
A：苏木精伊红染色，×40，支气管上皮坏死脱落，腔中充满红染无结构物质，支气管壁结构破坏；
B：苏木精伊红染色，×40，
C：苏木精•伊红染色，×100，肺组织中可见大片干酪样坏死灶，有的坏死灶周边可见郎罕巨细胞、类上皮细胞及少量纤维组织增生；
D：抗酸染色，×400，干酪样坏死灶内见大量抗酸杆菌
------------读过方知差距，学过才知不足
我们医院对发热的小孩常规查PPD，对于PPD试验阴性的问题的确很头痛，我们这还可以查结核蛋白芯片，但假阳性和假阴性的问题，不比PPD试验好到哪里，对于可疑病人的诊断和治疗的确很棘手。