小儿喘息性疾病的诊断和治疗

教授 喘息是常见的一种呼吸道症状，是呼吸气流急速通过狭窄的气道所产生的一种高调声音。小儿喘息性疾病是指一组具有喘息症状的呼吸道综合征，包括多种呼吸道疾病，但主要是指毛细支气管炎（简称毛支）、喘息性支气管炎（简称喘支）、小儿支气管哮喘等三种常见的呼吸道疾病。

进修医生 教授，请您谈谈毛支、喘支、小儿支气管哮喘的病因及发病机理好吗？它们之间有什么联系吗？

教授 毛支是一种小儿常见的间质性肺炎，多发于2岁以内的婴幼儿，尤以6个月左右的婴儿多见，可有多种病原体感染所致，但主要是由呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起，近几年人类偏肺病毒感染也引起重视。由于母传抗体不能预防感染的发生，所以出生不久的小婴儿即可发病，但新生儿少见。毛细支气管因感染产生粘稠的分泌物阻塞气道，并有黏膜水肿及平滑肌收缩而发生气道梗阻。近年来有关毛支发病机制的研究发现，以γ干扰素（INF-γ）/白细胞介素（IL）-4为代表的TH1/TH2型细胞免疫失衡与毛支发病有关。毛支患儿的气道分泌物和血中发现大量类似哮喘病人的炎性物质，INF-α、INF-γ、IL-2水平降低，而IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10及血清IgE升高；RSV可引起机体细胞免疫功能下降，尤其TH1不能被激活，不能产生INF和IL-2等细胞因子，而释放IL-4的TH2则相应被激活，IL-4等分泌增加，从而使特异性IgE合成增多。组胺、白三烯C4、花生四烯酸等炎性介质也较非喘息性呼吸道感染者明显增多。这些炎症介质都是支气管的强收缩剂，并刺激气道黏膜增生，参与日后的哮喘发作。对毛支患儿给予吸入蒸馏水激发试验阳性率明显高于健康儿，也提示毛支存在气道高反应性（AHR）。这些病理变化与哮喘的发病机制基本相似。喘支与小儿支气管哮喘只是诊断标准的差异，两者均存在气道的慢性非特异性炎症及AHR，在刺激因素的作用下可使气道平滑肌过度收缩，造成支气管狭窄，导致气喘发作。患毛支后，约33%~50%的患儿可反复喘息，最终发展为支气管哮喘。毛支、喘支、支气管哮喘三者之间存在着密切的联系，患儿大多同时患有变应性皮炎、变应性鼻炎等过敏性疾病，并有一定的家族遗传倾向；三者均有AHR。呼吸道合胞病毒感染是哮喘的病因，还是只反映具有变应性体质的儿童对普通呼吸道感染的异常反应，目前尚无统一观点。

进修医生 教授，请您谈谈毛支、喘支、小儿支气管哮喘的临床诊断与鉴别诊断好吗？

教授 毛支的诊断一般不难，有如下特点可做出临床诊断：① 年龄多在1岁以内；② 北方地区好发于冬春两季，南方地区以夏秋两季多发，有一定的流行性；③ 急性起病，可有发热、咳嗽，突出特点是发作性喘憋，尤以晨起活动时显著，入睡后多明显减轻或缓解；④ 两肺可闻及对称性以呼气相为主的喘鸣音，病后3~5天，两肺可出现中细湿罗音；⑤ 胸部X线示两肺纹理增粗、紊乱，同时伴有不同程度的点片状影或阻塞性肺气肿改变；⑥ 血白细胞数大多正常，分类以淋巴细胞占优势。如能进行病毒分离或是血清学检测RSV-Ag，更有利于明确诊断。

2003年中华医学会儿科分会呼吸学组重新修订的儿童哮喘的诊断标准如下：① 反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激、病毒性呼吸道感染、运动等有关；② 发作时双肺可闻及散在或弥漫性以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；③ 支气管舒张剂有显著疗效；④ 除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷或咳嗽；⑤ 对于症状不典型的患儿，同时在肺部闻及哮鸣音者，可酌情采用以下两项中的任何一项支气管舒张试验协助诊断，若阳性可诊断为哮喘：第一，速效β2受体激动剂雾化溶液或气雾剂吸入；第二，以0.1%肾上腺素0.01 ml/kg皮下注射（最大不超过0.3 ml/次）；在进行以上任何一种试验后15~30 min内，喘息明显缓解，哮鸣音明显减少者为阳性。5岁以上的患儿若有条件可在治疗前后测量呼气峰流速（PEF）或第一秒用力呼吸容积（FEV1），治疗后上升 ≧15%者为阳性。如果肺部未闻及哮鸣音，且FEV1>75%者，可做支气管激发试验，若阳性可诊断为哮喘。

一些婴幼儿发病的最初症状是反复或持续的咳嗽或在呼吸道感染时伴有喘息，经常被误诊为支气管炎、喘支或肺炎，应用抗生素无效，而给予抗哮喘的药物治疗有效，具有以上特点的婴幼儿可考虑沿用婴幼儿哮喘的诊断。

哮喘危重状态或称哮喘持续状态是指哮喘发作在合理应用常规缓解药物治疗后，仍有严重或进行性呼吸困难者。这与以往的概念有两点不同，其一，是必须在合理应用常规抗哮喘药物治疗后；其二，已没有明确的时间限制。

关于喘支的诊断：从某种意义上讲，喘支是介于毛支与哮喘之间的一种疾病，是一种临床综合征，泛指一组有喘息表现的急性支气管炎；多见于1~3岁的儿童，发病时喘息多为持续性，非突然发作和突然停止，晨起活动时喘息较明显，虽然喘息较重，但患儿精神大多较好，玩耍基本如常；对糖皮质激素及支气管舒张剂的疗效也不如支气管哮喘明显。约有30%的喘支患儿发展成哮喘。喘支与哮喘在遗传史、过敏史、血清IgE及肺功能改变等方面均相似，所以也有学者认为喘支与儿童哮喘是一种疾病在两个年龄阶段的不同表现。

鉴别诊断：

支气管异物：是误诊为支气管哮喘中较常见的一种疾病，多有异物吸入史，但也有相当一部分患儿提供不出异物吸入史；支气管异物可有以下特点：喘鸣音多位于肺门或一侧肺内，为双相喘鸣音，喘鸣音固定且持续，可因并发感染而加重，也随感染的控制而减轻，但一般不会完全消失；胸x线透视，尤其是胸部螺旋CT三维重建检查可协助诊断，必要时行纤维支气管镜检查可确诊。笔者曾见过多例反复咳嗽、气喘的患儿，在外院误诊为哮喘，用多种药物治疗效果不佳，且胸X线透视未见异常，最后来我院儿科哮喘门诊就诊，行胸部螺旋CT三维重建检查，确诊为支气管异物。

心源性哮喘：多见于老年人，大多由左心衰引起；在儿童主要见于先天性心脏病、心内膜弹力纤维增生症所引起的喘息，心衰所引起的喘息多伴有咳大量泡沫状或粉红色痰；加强心脏叩诊、听诊，或行胸部x线、超声心动图检查可明确诊断。

粟粒性肺结核 有时以发作性喘憋起病，但肺部一般听不到湿罗音，且多有结核密切接触史，患儿无卡介苗接种史或无卡疤，结合X线胸片，PPD试验等不难鉴别。

先天性喉喘鸣：是因喉软骨软化及喉部肌肉松弛，在吸气时喉部组织陷入声门而发生喘鸣及呼吸困难；多于生后数天内出现吸气时喉鸣，胸骨上窝下陷，抱起患儿或是让患儿呈侧卧位，喘鸣音可暂时消失，平卧后又重新出现；两肺无湿罗音， X线胸片无异常；喘鸣音多于6~12个月时逐渐消失。根据此几点不难与毛支鉴别。

支气管淋巴结结核：支气管淋巴结结核病变可腐蚀和侵入支气管管壁，导致支气管部分或完全阻塞或由肿大的淋巴结压迫支气管，出现阵发性痉挛性咳嗽、喘息；常伴有全身不适、低热、食欲减退、体重不增或下降的表现；常有结核接触史，PPD试验强阳性，X线胸片或CT检查可发现肿大的淋巴结征象。

寄生虫性嗜酸粒细胞性肺炎：由线虫如蛔虫、钩虫的蚴虫移行至肺部引起肺炎有关，可有发热、咳嗽、气喘表现，但X线胸片可见云絮状斑片影，且大小、形状、位置都不固定，呈游走性。血中嗜酸细胞增高较哮喘更明显，可达60%~70%；多见于经济条件落后的农村儿童，大便中可查到寄生虫卵。

胃食管返流：此病可引起患儿长期咳嗽或喘息，进食后及平卧时症状明显，常伴有恶心、溢乳、呕吐、唾液增多、胸骨后疼痛等表现；测定24小时食管的PH值可明确诊断。

神经官能症：近几年因神经官能症引起的胸闷、气短的病例有增多的趋势，主要发生于学龄及学龄前儿童，女孩多见，有精神刺激，发作与缓解更加突然，发作时面色如常，两肺无哮鸣音，暗示疗法有效。

进修医生 教授，请您谈谈喘息性疾病的治疗进展吧？

教授 毛支的治疗：加强呼吸道管理是极为重要的治疗手段，保持室内空气新鲜，保持适宜的温度与湿度；超声雾化吸入及雾化后吸痰非常重要，雾化药物可选用肝素钠（10~20 mg + 0.9%氯化钠液20 ml，每天2~4次）、盐酸氨溴索(15~30 mg + 0.9%氯化钠液20 ml，每天2~3次 )，可稀释溶解痰液，有利于痰液的排出；布地奈德混悬液（商品名普米克令舒）是目前唯一可用于雾化吸入且可由呼吸道黏膜吸收的糖皮质激素，治疗婴幼儿喘息性疾病效果良好；作用机理为减轻气道黏膜的水肿，稳定细胞膜，对抗炎症介质对肺的损伤，降低AHR。用空气压缩泵雾化吸入，可使微粒保持在2~5 μm，从而顺利到达小气道，发挥作用。对于喘憋、哭闹严重的患儿，酌情应用氯丙嗪、异丙嗪合剂（每次各0.5~1.0 mg/kg）肌注或10%水合氯醛(每次0.3~0.5 ml/kg)灌肠以镇静；加强腹部护理，防止腹胀及肠痉挛，是预防哭闹和喘憋加重的重要措施。对于RSV-毛支，应用INF–α，10万单位/（kg·d），肌注，或雾化吸入，20万单位/次，每天1~2次，连用3~7天，抗病毒有肯定疗效；三氮唑核苷雾化也有很好效果。基因重组干扰素γ（rINF-γ）治疗RSV-毛支，在临床症状及体征的缓解方面有较显著的疗效。干扰素的作用机理是在细胞表面与特殊受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白，选择性阻断宿主细胞mRNA的传递与蛋白合成，使病毒不能复制，且能增强肺吞噬细胞的活性，抑制炎症介质的产生，促使呼吸道上皮细胞产生分泌型IgA，增加局部的抵抗力。对于重症毛支应用RSV-静脉丙种球蛋白（RSV-IGIV），静脉点滴一次（1 g/kg），或雾化吸入（每次0.05 g/kg，每天2次，用1~2天），均有很好的防治作用，尤以雾化吸入疗效明显。RSV单克隆抗体（palivizumab）是一种人类单克隆IgG抗体，可特异性抑制RSV的F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇，它通过抑制病毒复制及直接中和病毒而发挥作用。用法：每次15 mg/kg，每月一次，肌注，用于整个RSV流行季节，在流行开始以前应用则效果更好。β2受体激动剂与抗胆碱能药物（如溴化异丙托品）对毛支的疗效尚不肯定。对于病情反复，或有证据表明是其它病原体如细菌、支原体、衣原体等感染引起者，应酌情加用相应的抗生素治疗。

关于支气管哮喘的治疗，近几年有了长足进步，随着全球哮喘防治创议（GINA）的推广，哮喘的治疗进入了一个崭新时代；认识到哮喘的本质是气道的慢性非特异性炎症和AHR。哮喘长期控制的标准是：最少的哮喘发作；无急诊就医；最少的使用短效β2受体激动剂；无活动受限；PEF变异率<20%，接近正常的PEF ；最少或没有药物副作用。哮喘的治疗原则是：抗变态反应性炎症治疗越早越好，要坚持长期、规范、个体化的治疗原则；发作期快速缓解症状，抗炎平喘；缓解期防止症状加重或反复，抗炎、降低AHR、防止气道重塑、避免触发因素、做好自我管理。吸入糖皮质激素（ICS）是治疗哮喘的最好方法，吸入的药物以较高浓度直接到达病变部位，起效迅速，疗效肯定；因所吸入的药物剂量少，故使用安全，副作用小；吸入药物后，立即用清水漱口，可减少声音嘶哑、咽部不适及口腔霉菌感染等不良反应的发生；且药物便于携带，使用方便。故应大力提倡吸入疗法。目前常用的ICS有丙酸倍氯米松、丁地去炎松、丙酸氟替卡松等。多数学者认为，对间歇发作的哮喘也应给予ICS治疗。单用ICS控制不理想的中重度哮喘患者，可单独增加ICS剂量或联合用药，包括ICS + 口服长效β2-激动剂（LABA），ICS + 吸入LABA或ICS + 白三烯（LTs）调节剂。多个国家多个医疗中心的获得哮喘最佳控制（GOAL）的治疗方案是一个具有里程碑意义的试验。临床及基础研究均证实，对于成人及年长儿同时吸入ICS + LABA，可针对哮喘两大病因进行治疗，二者有明显的协同作用；ICS可增加人体肺部β2-受体的转录，增加β2-受体蛋白的合成，减少和降低β2-受体的脱敏和耐受；LABA已被证实，可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。其疗效优于其它联合用药方案，可减少激素用量及其副作用，也不会导致β2受体的密度下调。把ICS + LABA放入同一个吸入装置，方便病人使用，提高了用药依从性。由于同时吸入，药物可等比均匀的沉积在气道，更能发挥两者的协同作用，从而提高药物疗效。在年龄较小的儿童，也已有不少临床报道，同样取得了良好效果。但尚缺少足够的随机、双盲研究。

目前常用的ICS + LABA制剂有舒利迭和信必可，舒利迭的药物成分为氟替卡松加沙美特罗；信必可的药物成分为布地奈德加福莫特罗。二者较适合5岁以上的中重度哮喘儿童；5岁以下的儿童，可采用有活瓣的带面罩的储雾罐（spacer）吸入压力型气雾剂（pMDI），或用气流量≧6 L/min的氧气或空气压缩泵作动力，通过雾化器吸入药物。目前国内广泛应用的雾化ICS是布地奈德混悬液。

白三烯受体拮抗剂(LTRA)是新一代非激素类抗炎药，对速发、迟发相炎症均有抑制作用，可减轻哮喘的症状、改善肺功能，但其作用不如ICS；本类药治疗中、重度哮喘、阿司匹林性哮喘、运动性哮喘疗效较肯定。不适用于哮喘急性发作的治疗，也不推荐在中、重度哮喘单独使用。LTRA是一种有应用前途的治疗哮喘及过敏性鼻炎的药物。常用的LTRA药物有扎鲁司特（商品名安可来）和孟鲁司特（商品名顺尔宁）。

值得注意的是，若哮喘患儿应用ICS效果不理想，大多是因为没有正确掌握用药技巧，应由哮喘专业医师指导用药。

进修医生 教授，请您谈谈今后在降低哮喘发病率方面应开展哪些工作？

教授：近几年哮喘的急性发作率、住院率均有所下降，但发病率仍有逐年增加的趋势。所以，如何降低哮喘的发病率也是当务之急。吸入布地奈德或是应用干扰素治疗RSV-毛支，在改善临床症状及体征方面已取得较显著的疗效，但能否降低RSV-毛支转变成哮喘的几率？尚缺乏足够的临床资料，国内外的相关研究已经开始。今后应开展以下三级预防工作：一级预防：从胎儿及婴儿期开始，预防发展成为变应性体质，促进免疫系统的正常发育。主要措施是避免接触各种过敏原。二级预防：防止具有变应性体质的人群尤其是婴幼儿发展为哮喘。三级预防：在哮喘发病早期就立即进行干预，减轻气道的免疫损伤，控制哮喘发作，促进肺的正常发育。做好以上工作，将有助于降低哮喘的发病率。

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