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传统的观点认为:快效抑菌剂能迅速阻断细菌蛋白质的合成,致细菌生长处于静止状态细菌合成细胞壁的过程停止,而快效杀菌剂的作用原理就是影响细菌细胞壁的合成而起杀菌作用的,故两者合用快效抑菌剂可能降低快效杀菌剂的疗效。据此认为这两种抗生素不能联合应用。然而,这一传统观念近年来受到了越来越多的临床医生的质疑,他们发现,两者联合应用在治疗许多感染性疾病时疗效良好。如Waterer 等[1 ]对他们1996 年1 月～2000 年7 月间收治的菌血症性肺炎链球菌肺炎患者的资料进行了分析,结果发现联合应用β内酰胺类和大环内酯类抗生素组明显提高了疗效。单用一种抗生素组患者的病死率显着高于两药联合组( P =0102) 。在最近几年的指导性文献中,在这方面的理念也有明显改变,如中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案) 中,将β内酰胺类和大环内酯类联合应用作为重症肺炎和老年及有基础疾病患者患有肺炎时的经验性治疗措施之一[2 ] 。2001 年美国胸科学会新修订的《成人社区获得性肺炎处理指南》中也特别强调这一新趋势[3 ] 。 这是一个医学同行都十分感兴趣的问题,争论也颇多,本人就这一问题谈一谈自己粗浅的看法。 1. 首先,我们不妨按照传统理论再次推论一下这两种抗生素合用时到底会产生什么样的后果。如果感染菌对两种抗生素均敏感,则快效抑菌剂肯定降低快效杀菌剂的疗效。但这并不意味着会降低整体疗效,试想,既然细菌已被快速抑制,感染将很快得到控制,根本用不着快效杀菌剂再来控制感染了。何谈降低其疗效呢? 这种情况的弊端仅是浪费快效杀菌剂这种药源而已。如果抑菌剂的剂量小,不足以全部抑制细菌,未被抑制的细菌会继续繁殖,这时合用的杀菌剂将是十分及时的补充。如果感染菌只对快效杀菌剂敏感,而对快效抑菌剂耐药,两者互无影响,细菌将被快效杀菌剂控制,同样不会降低疗效。在没有得到细菌培养和药敏试验报告前,这种有浪费药源之嫌的联合用药是相对合理的。事实上,在控制某种细菌感染时,即使该菌对某种抗生素敏感,总是有耐药菌株存在,残存的耐药菌有被另一种抗生素清除的可能。更何况感染有时为混合感染呢? 例如一般细菌合并衣原体、支原体或军团菌感染时,这两者联用更有其合理性。 2. 两者联合应用降低疗效是在体外特定的实验室条件下进行的。而体内情况有很大的不同,例如所使用的剂量,β内酰胺类临床用量很大,远高于体外试验浓度。再如药物分布,大环内酯类在肺组织的浓度远大于其血药浓度,而β内酰胺类正好相反。大环内酯类抗生素如阿齐霉素能在吞噬细胞内聚集,吞噬细胞在向炎症部位迁移过程中阿齐霉素可以从吞噬细胞中释放出来,在感染部位达到较高浓度而起到更好的抗菌效果[4 ] 。大环内酯类抗生素还与免疫系统存在协同关系,具有促进细胞免疫的功能,如促进网状内皮细胞增生、增加自然杀伤细胞活性、促进巨噬细胞吞噬,还可提高多形核细胞的趋化性。 3. 大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成,清除细菌生物被膜的细菌[5 ] ,当生物被膜被大环内酯类抗生素破坏后,β内酰胺类抗生素就能发挥其强大的杀菌作用而将细菌清除,两者联合相得益彰。 4. 如果仍然对这两种抗生素联合应用有所顾虑,那么也可以采用在给药顺序上先给予杀菌剂后给予抑菌剂,或在考虑有BF 存在的情况下,给予一个低于最小抑菌浓度(MIC)的大环内酯类抗生素和一个足量的β内酰胺类抗生素联合应用的办法,或许不失为临床上的一种妥协之策。 总之,β内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用作为重症、难治或者考虑为混合感染的经验性治疗是合理、有效和安全的。但应严格掌握适应证,特别是应尽量取得细菌培养和药敏试验的结果来指导临床选择抗生素,以免产生耐药菌增多,毒副反应增加,二重感染等不良后果。 |
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