杀菌药与抑菌药联合应用

《社区获得性肺炎（CAP）诊断和治疗指南》中，对CAP的最初经验治疗建议使用β-内酰胺类(繁殖期杀菌药)联合大环内酯类(快速抑菌药)。然而，迄今仍有不少临床工作者不同意此观点［1、2］。作者依据临床实践体会，结合相关文献，概述如下，有些实属管见，以求同道斧正。
联合用药的理论争议
繁殖期杀菌药，如β-内酰胺类，其通过抑制大分子粘肽合成，致使细菌细胞壁合成障碍或缺损，菌体失去渗透屏障，出现膨胀裂解，最后导致细菌死亡。处在生长繁殖期的细菌，细胞壁合成粘肽分子十分敏感，繁殖期杀菌药正是通过这种途径发挥作用的。而快速抑菌药如大环内酯类，则是抑制蛋白质合成，从而抑制细菌生成，使细菌处于静止状态，细胞壁的粘肽合成障碍，使繁殖期杀菌药失去作用的靶点而减弱杀菌活性。而近年来，国内外理论研究非与此观点一致。
1、大环内酯类如阿奇霉素，为脂溶性抗生素，在肺组织中的浓度远高于其血液浓度，细胞内的浓度可达同期血药浓度的10-100倍［3］，在各类细胞内都有明显蓄积，可用于杀灭细胞内的细菌［4］，对细胞内病原体(支原体)有较强作用。而β-内酰胺类抗生素体内分布广泛，组织内浓度低于血药浓度，主要在细胞外液发挥抗菌活性(如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等)，进入细胞内较少。从临床治疗学角度考虑，一般不用于杀灭细胞内的细菌。两类药物在体内分布的浓度及作用部位不同，因此两者发生拮抗作用可能性较小［5］。
2、在置入人体中的医学材料(如各种治疗导管)和许多慢性细菌感染疾病的器官组织表面，常有单一和多种细菌(如铜绿假单胞菌、葡萄球菌、大肠埃希菌等)粘附，增殖形成微菌落，并大量分泌多糖粘蛋白复合物将自身包裹，即生物被膜(BF)。BF可阻止或抑制白细胞、巨噬细胞及抗体侵入，也阻止抗菌药物进入细菌体内，产生免疫逃逸现象，致抗感染治疗失败。大环内酯类药物可抑制BF主要成份多糖蛋白复合物的合成酶［6、7］，妨碍多糖蛋白复合物的形成，破坏FB结构，有利于β-内酰胺类抗生素渗透，发挥强大的杀菌作用，将细菌清除。此外大环内酯类药物还可降低杀菌剂杀菌细菌裂解时内毒素释放量，减轻肺和全身炎症反应的过程，改善临床症状，从而达到良好的临床效果［8］。两者合用相得益彰。
3、临床上的感染并非单一菌致病，经常为两种或两种以上的细菌混合感染，有资料表明［9］非典型病原体在CAP感染率达25%，覆盖了非典型病原体的治疗，重要地改善了患者的预后［8、10、14］。β-酰胺类抗生素对G+菌和G-菌及部分厌氧菌有抗菌作用，而大环内酯类除对大多数G+菌，部分G-菌有抗菌作用外，还对支原体、衣原体、螺旋体、非典型分枝杆菌、军团菌等非典型病原体也有良好效果，两者联用扩大了抗菌普，不仅合理，而且很有必要。作者还认为，此联用较其它方式联用(β-内酰胺类+氨基甙类或加喹诺酮类)更安全、更广泛的适应群体(老年人、孕妇、婴幼儿)。这也许是国内外指南中，为什么更加突出此联用在经验治疗中地位的原因之一。
联合用药的实践争议
两类药物呈拮抗作用的观点可能源于1951年Lepoer等的报道，肺炎链球菌脑膜炎单一青霉素治疗组病死率为30.2%(13/43)，而青霉素联合金霉素治疗组病死率高达71.4%(10/14)。此后很多人对该文两组病例是否具有可比性提出过质疑，进一步的研究表明这种作用，可因不同菌种和菌株而差异；而新的β-内酰胺类和大环内酯类药物，其不同的品种是否均会产生同样的拮抗作用值得关注，迄今尚无研究资料。然而，自上个世纪90年代以来，越来越多临床研究证实二者联合使用不会产生不利后果，如国外Waterer等［11］对他们1996年1月-2000年7月间收治的菌血病性肺炎球菌肺炎患者的临床资料分析，结果发现联合应用β-内酰胺类和大环内酯类抗生素组明显提高疗效，联合组有效率93.69%，对照组77.6%（P<0.05)。单用一种抗生素组患者的病死率显著高于两药联合组(P=0.02)，国内孟氏等［15］报道头孢哌酮联合红霉素治疗中重度肺炎，联合组有效率93.6%，单用组为77.6%(P<0.05)。尤其两者联用的经验性治疗，在国内、国外CAP诊断治疗指南中给予了着力推荐。
联用的一种解释
这是一个医学同行都十分感兴趣的问题。是否同意这样推论］：如果感染菌对两种抗生素均敏感，则快效抑药剂肯定会降低快效杀菌药的疗效。但这并不意味着会降低整体疗效，试想，既然细菌已快速抑制，感染将很快得到控制，根本用不着杀菌剂来控制感染了。何谈降低其疗效？这种情况的弊端仅是浪费快效杀菌剂药源而已。如抑菌药的剂量小，不足以全部抑制细菌，未被抑制的细菌会继续繁殖，这时合用的杀菌剂将是十分有利的补充。如果感染菌只对快效杀菌剂敏感，而对快效抑菌耐药，两者互无影响。作者还认为，在感染菌种或菌株不能迅速确定之前，感染对机体的损害有时无法预期，临床的判断带有很大或然性，及早的抗生素干预极大的影响临床预后［12、13］，这种有浪费药源之嫌的联合用药是适宜的选择。更何况临床感染多为混合感染。若合并衣原体、支原体或军团菌感染时，这两者联用则更有合理性。
结语
两者联用降低疗效的观点是在体外特定实验条件下取得，而体内的情况则有很大不同，实验室的结果不能简单照搬到临床。抗生素进入人体后，整系统的病理、生理状态，对抗生素、对细菌、及抗生素对细菌的作用等这些子系统发生影响，这些影响的趋势决定了抗生素的疗效。系统之间作用的结果可能是杀菌、抑菌、拮抗或耐药菌株的发生，反过来，又影响抗生素的选择和联合用药形式。尽管循证医学下的可参考治疗指南，为我们指出了治疗选择方向，但并非一成不变，结合患者的具体情况，制订个体化的给药方案，也是临床重要的抉择。因此，更合理适宜的经验性治疗选择依旧是目前及未来的挑战。近年来，国内外越来越多的研究，临床经验总结告诉我们：β-内酰胺类和大环内酯类二者联用能提高临床疗效，有助改善CAP的预后，因此，两类药物联合使用在重症、难治、混合感染的治疗中是合理可行的。然而，应当看到面对无穷尽的耐药菌株出现和流行，它将仍是决定我们临床如何选药的关键。
注：本文摘自2009年《中华全科医师杂志》

支持楼主文章的说法儿！
高深的药理我说不清楚，我实习期间，我的老师说过这样的话，抗生素是很好的药物，从青霉素诞生那天起，抗生素立下了不朽的功劳。如果没有抗生素的诞生不知道得有多少病人死亡。提到联合用抗生素本人认为在一种抗生素能达到治疗目的的，就不采用其它的抗生素治疗，是应该的，因为不管哪一种抗生素都有一定的副作用与毒性，已经清楚知道是哪一种细菌感染的前题下对号入座是正确的，但在广大农村卫生室，所，没有检验手段，凭经验主观判断，显然很困难，两种或两种以上的抗生素联合治疗是必须的。六七十年代的使用”四环素“”土霉素“，黄胺等等效果也不错，随着环境的变化，各种至病的微生物产生了抵御能力，在用那些药物显然效果不好。
联合应用药抗生素不属”滥用抗生素“范畴，有针对性的应用利大于弊，本人支持这个建议。
不成熟的建议哦，敬请大家指正，多谢！

支持楼上！~！~{:6_272:}