爱美须谨慎！乳房植入物引发呼吸衰竭1例

爱美须谨慎！乳房植入物引发呼吸衰竭1例


爱美须谨慎！乳房植入物引发呼吸衰竭1例（附肺部尸检）
病历报告

　　 苏珊·K·马塔伊医师（内科）：一名63岁妇女因快速进行性呼吸衰竭被收入本院。


　　该患者有波伦综合征（右侧乳房、胸肌和第3及第4肋软骨发育不全）史，并且于28年前曾接受右侧乳房硅酮植入物。她的情况一直良好，直至入院前5年，当时（医师）做出了肉芽肿性多血管炎（以前被称为韦格纳肉芽肿病）的诊断，该病的特征为葡萄膜炎和肺出血伴呼吸衰竭，需要插管。用硫唑嘌呤和甲氧苄啶-磺胺甲公式唑治疗可导致（病情）改善，抗髓过氧化物酶抗体滴度在治疗开始后5个月内正常化，并且保持正常。


　　（本次）入院前9个月，该患者报告了与右侧乳房植入物相关的疼痛，她在另一家医院移除了植入物，并且以生理盐水植入物替代。（进行）该操作后6周，操作部位溢出血性液体，并且有局部硬结。实验室检测结果显示于表1。硫唑嘌呤的剂量从75 mg/d被减至50 mg/d。由于操作部位的持续疼痛，入院前7个月该植入物被替换，并且于入院前3周再次被替换，并重建了右侧胸壁。入院前5周，该患者开始出现劳力性呼吸困难和间歇性背痛。据报告，血小板计数降至16000/mm3。据报告，来自骨髓活检的标本显示巨核细胞数量增加，这提示外周血小板破坏。医师停用了硫唑嘌呤和甲氧苄啶-磺胺甲公式唑，并且给予泼尼松（40 mg/d）和麻醉镇痛。在入院前2周，医师给予了静脉免疫球蛋白和1剂罗米司亭（romiplostim），但（症状）无改善。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测为阴性。泼尼松剂量被减至20 mg/d。入院前一天，呼吸困难恶化。该患者来本院急诊室（就诊）。


　　该患者报告了干咳、右上背痛，但没有其他胸壁或乳房痛。她报告没有发热、寒战、出汗、咯血、泌尿系统或肠道症状或水肿。她有甲状腺功能减退症、高血压、室上性心动过速、高脂血症和胸部生皮节带状疱疹（2年前）史。她还有久远的胆囊切除术和扁桃体切除术史。（她所用的）药物包括泼尼松、阿替洛尔、左甲状腺素、辛伐他汀，雌二醇（阴道制剂）、复合维生素和铁剂。她没有已知的过敏。她已婚，没有孩子，在一间办公室工作。她已于25年前戒烟，并且甚少饮酒。她的母亲曾有高血压，死于心力衰竭，她的父亲死于肺气肿。


　　检查时，血压为119/56 mmHg，脉率58次/分钟，体温35.6 °C，呼吸率20次/分钟，当她经鼻导管吸入3 L氧气/分钟时，氧饱和度为93%。双肺有吸气性细捻发音，并且右侧乳房有一个植入物，右侧胸壁和乳房有愈合良好的瘢痕，无红斑、压痛、波动、捻发音或溢液，没有腋淋巴结肿大。其余检查正常。


　　血清电解质、蛋白、白蛋白、球蛋白、胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、钙、磷、镁、肌钙蛋白T、肌钙蛋白I和肌酸激酶同工酶水平正常，凝血检测结果也正常。其他检测结果显示于表1。心电图正常。


　　根据肺栓塞（诊断）方案，在使用静脉对比剂后进行的胸部计算机体层摄影（CT）检查显示没有肺栓塞的证据。在所有肺叶中均可见多灶性边界不清的磨玻璃影和实变区域，以及散在的离散结节，（其中）一些周围有磨玻璃晕轮。左侧（胸部）有少量分层的胸腔积液，右侧主肺裂内有包裹性胸腔积液，并且有多发胸膜结节或基于胸膜的结节。右侧乳房有一个植入物，周围有轻微增强的软组织肿块，肿块上方含有气体病灶，该病灶经胸壁延伸进入前纵隔。


　　鼻（腔）标本显示没有呼吸道病毒或耐甲氧西林葡萄球菌的证据。血培养为无菌，尿液分析显示痕量的酮与蛋白，其他方面正常。我们给予了万古霉素、头孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲公式唑、甲硝唑、奥司他韦和甲泼尼龙，并且继续用左旋甲状腺素、辛伐他汀、阿替洛尔和硫酸铁。静息时吸氧增至4 L，当行走时增至6 L，以维持氧饱和度在92%~94%之间。


　　在住院第3天的较早时候，（该患者的）呼吸率增至28次/分钟，氧饱和度降至87%，并且在听诊时可闻及弥漫性捻发音。血清维生素B12、叶酸、铁、铁结合力、IgG和IgA水平正常。ANCA、狼疮抗凝物、抗磷脂IgM和IgG抗体以及尿军团杆菌抗原检测为阴性。其他检测结果显示于表1。胸部x线照片显示持续性双侧弥漫性含气影，伴多发融合性肺结节。我们给该患者输注了红细胞和血小板。


　　梅根·赛斯医师（内科）：当天晚些时候，该患者被转诊至重症监护病房以准备必要时插管。支气管镜检查与右（肺）中叶支气管肺泡灌洗显示弥漫性肺泡出血。灌洗液为红色，血细胞比容＜3.0%（参考范围0）和白细胞计数463/mm3[中性粒细胞72%，杆状（核白细胞）2%，淋巴细胞3%，单核细胞6%，嗜酸性粒细胞1%和巨噬细胞16%]。可见富集含铁血黄素的巨噬细胞。没有呼吸道病毒、真菌（包括杰氏孢子病）、细菌或抗酸杆菌的证据。操作后，（该患者）发生了低血压，并且开始用升压药。甲氧苄啶-磺胺甲公式唑被停用，并且添加了脂质体两性霉素B和阿托伐醌。来自骨髓活检的标本病理检查显示三系血细胞生成，并且没有异常的淋巴细胞群或细胞遗传学异常。在第4天，培养仍为阴性，并且停用了除阿托伐醌外的抗微生物药物。


　　在接下来一周期间，该患者仍依赖通气机和升压药，皮肤上出现了大的瘀斑。吸痰吸出了黏稠的血性痰，我们输注了血小板和新鲜冰冻血浆。经胸超声心动图检查显示右心室肥大，左心室射血分数为74%。我们给予了氨基己酸、免疫球蛋白和罗米司亭，并且开始给予肠外营养。在第9天，开始用环磷酰胺、美司钠和更昔洛韦。


　　在第10天，博氏疏螺旋体、埃里希体属和无形体属抗体检测均为阴性。第3天的支气管肺泡灌洗液中的半乳甘露聚糖抗原指数为1.03（阴性试验，<0.5）。复查支气管镜显示所有肺段均有微带血性分泌物，没有局灶性病变或活动性出血的证据。支气管冲洗检查显示中等数量的白细胞，无微生物，并且呼吸道病毒检测为阴性。我们开始给予多西环素。在第13天，支气管肺泡灌洗液培养生长出曲霉。多西环素被停用，开始用伏立康唑，并且继续用更昔洛韦。在第14天，（该患者的）氧饱和度下降，并且发生了酸中毒和肾衰竭（表1）。在与该患者的亲属商议后，我们做出了继续治疗，但（病情）进一步恶化时不升级（治疗）的决定。第2天，该患者死亡。





我们进行了尸检。

鉴别诊断


　　达雷尔·N·科顿医师：我们能否复习一下影像学检查结果？


　　维多琳·V·缪斯医师：（该患者）入院时进行的胸部CT显示没有肺栓塞的证据或值得注意的淋巴结肿大。肺显示了在弥漫性、边界不清的磨玻璃影和实变背景下散在肺结节的随机（分布）模式，一些有磨玻璃晕轮（图1A）。还有多发胸膜小结节，多数位于肺底。可见少量左侧胸腔积液和包裹性右侧胸腔积液。右侧乳房、胸小肌和第3及第4肋软骨缺失，胸壁因此不对称。右侧乳房植入物完整，但形状不规则，并且被周围无定形、异质性增强的软组织肿块压迫，该肿块含有低衰减区域以及上方有数个气体病灶（图1B）。该肿块经胸壁向上方和中央延伸，在肺动脉水平进入前纵隔。没有气胸或纵隔气肿的证据。





科顿医师：在这个以各种复杂的检查为特点的复杂病例中，我将首先回顾当前疾病久远的病史，并且关注入院前9个月乳房植入物相关疼痛的初始报告。无疑这对随后的复杂疾病有一些意义。


植入物相关疼痛的常见原因


　　绝大多数乳房植入物可被（患者）良好耐受。植入物相关疼痛最常见的原因是破裂、植入物周围形成的胶原被膜挛缩以及感染1。细菌、分枝杆菌或真菌生物导致的感染可通过手术时直接接种或通过血行播散而种植于植入物。在该病例，在初始植入物替换后，6周持续溢液是非化脓性感染或其他与原有乳房植入物相关的少见（疾病）过程有可能导致该患者疼痛的第一条线索。


　　第一次胸部CT扫描显示了引人注意的结果，即看上去与植入物周围被膜相关的异质性结构。入院时，（该患者）发生了进行性呼吸困难，伴低氧血症和肺浸润。接诊医师将很可能发现难以做出将植入物相关胸壁表现与肺表现联系起来的统一诊断。因此，让我们从确立两个单独的鉴别诊断[一个是胸壁（疾病）过程，另一个是肺浸润]开始，来看看是否会出现一个统一的诊断。


植入物相关的胸壁异常


　　在CT上所见的不对称胸壁解剖学是波伦综合征的特征2，该综合征被认为由对发育中的胎儿的损伤导致，造成单侧胸壁外部结构的发育不全3。尽管这种综合征（是否）与肺异常或胸壁肿块相关尚不清楚，但在该病例，胸壁正常解剖学屏障的缺失可能促进了植入物相关胸壁（疾病）过程的胸内侵蚀。胸壁肿物的鉴别诊断将包括植入物相关疼痛常见原因以外的植入物相关（疾病）过程（表2）。






感染


　　该患者的免疫抑制状态、高白细胞计数以及近期手术创口愈合差均引起了对可能的植入物相关感染的担心。即使在长期稳定后，分枝杆菌感染在可种植于植入物被膜的非化脓性感染中也最常见（特别是龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌导致的感染）1。真菌（例如曲霉）也可通过直接接种或在植入物填充物中休眠多个月后而感染植入物4。放线菌病是一种可通过胸壁侵蚀的细菌感染，并且据报告在少数情况下可表现为乳房肿物5。因为这些感染也可导致肺浸润，因此它们均应被纳入鉴别诊断（范围）。


　　植入物周围的液体积聚中存在气体进一步提示感染。多种细菌（在少数情况下甚至真菌）均有可能产生气体。然而，植入床周围的气体可通过植入手术从外部进入，或通过气胸或支气管胸膜瘘从内部进入。因此，植入物周围的气体无法帮助提示特定诊断或病原体。


血管炎


　　此次疾病之前5年的ANCA相关血管炎史提出了一种少见的可能性，即表现为乳房肿瘤样肿物的血管炎复发伴出血性肺浸润。在ANCA相关血管炎的胸外肿瘤样表现病例中，最常见的发病部位为乳房和肾脏6。然而，在与乳房植入物相关的血管炎病变活动的文献中，既往只有1例病例报告7。在该病例，不支持血管炎病变活动的论据包括尿沉渣正常，疾病对糖皮质激素和环磷酰胺没有反应，以及当前疾病期间重复ANCA检测阴性，因为在大多数ANCA 相关血管炎复发病例中可观察到ANCA滴度的升高。


恶性肿瘤


　　尽管原发性乳腺癌是女性胸壁肿物的一个常见原因，但在该病例，病变与乳房植入物周围被膜的相关性引导我们考虑了较少见的肿瘤。尽管还没有证明乳房植入物与恶性肿瘤之间存在明确的相关性，但病例报告描述了多种涉及乳房植入物被膜的罕见肿瘤类型8（表2）。在数例病例报告中，有人描述了间变性大细胞淋巴瘤的发生与乳房植入物被膜相关9。然而，间变性大细胞淋巴瘤一般不侵蚀胸壁。据推测，乳房植入物可导致胸壁间质细胞系细胞的损伤反应，这有可能解释数种类型的间质肿瘤[例如纤维瘤病（硬纤维瘤）]和据报告表现为与乳房植入物被膜相关的多种肉瘤8,10-12。值得注意之处是，肉瘤和纤维瘤均可（发生）胸内局部侵袭。在有乳房植入物者中描述的肉瘤中，血管肉瘤应在我们的名单前列，因为血管肉瘤可引起出血性胸膜转移和肺转移。


肺浸润伴出血

　 伴弥漫性肺浸润的进行性呼吸困难的鉴别诊断范围初始也广泛。浸润模式包括在CT扫描上被特征性磨玻璃影晕轮包绕的数个圆形结节，这种结果被称为CT晕轮征。CT晕轮征最早被描述为与侵袭性曲霉病相关13的血管侵袭性感染中央结节，该结节被进入周围肺组织的肺泡出血导致的磨玻璃影晕轮包绕。自CT晕轮征的首次描述以来，人们已认识到其他血管侵袭性过程也可导致相似病变。这些过程包括其他真菌感染、出血性肿瘤（血管肉瘤、绒毛膜癌、黑色素瘤、骨肉瘤、肾细胞癌或卡波西肉瘤），以及累及肺血管的非感染性炎症（例如ANCA相关血管炎）14,15。如果水肿或来自结节性肺疾病的细胞浸润蔓延进入周围实质，进而导致磨玻璃晕轮，则非出血性过程偶尔也可出现晕轮征。在该病例，支气管镜观察到的肺泡出血是重要的，因为这提示CT晕轮征由出血性过程导致。血管炎史和最近胸壁感染或肿瘤的证据令我们高度怀疑晕轮征由侵袭性真菌感染、ANCA相关血管炎复发或来自植入物相关肿瘤（例如血管肉瘤）的出血性转移导致。在这些疾病中，胸膜结节（很可能导致该患者胸背痛）的存在支持转移性恶性肿瘤（的诊断）。


实验室检测结果

真菌感染

　　 在该病例培养出的唯一微生物是从支气管肺泡灌洗样本中生长出的曲霉。曲霉是一种广泛存在的真菌，通常在没有任何感染证据的情况下从呼吸道液体中培养出来。然而，医师还报告了两次真菌细胞壁抗原阳性的检测：血清1,3-β-D-葡聚糖和支气管肺泡灌洗半乳甘露聚糖。血清1,3-β-D-葡聚糖抗原存在于多种真菌属的细胞壁中，对曲霉没有特异性。当被用于筛查侵袭性真菌感染时，这种测定的敏感性为64%，特异性为84%16。相反，半乳甘露聚糖测定对曲霉属释放的细胞壁成分较为特异。尽管在该病例，两次血清半乳甘露聚糖检测均为阴性，但支气管肺泡灌洗半乳甘露聚糖检测为阳性，或许是因为后者的敏感性稍微较高（当采用阳性指数值>0.5作为临界值时，血清半乳甘露聚糖检测的敏感性和特异性分别为71%和89%，支气管肺泡灌洗半乳甘露聚糖检测的敏感性和特异性分别为88%和87% 17,18）。注意半乳甘露聚糖测定可与组织胞浆菌病和青霉菌交叉反应，从而导致在半合成青霉素（例如给予该患者的哌拉西林-他唑巴坦）存在时出现检测假阳性的可能性是重要的。

　　总之，有肺浸润的免疫抑制宿主、曲霉培养阳性和两次真菌抗原检测阳性的综合高度提示侵袭性曲霉病。尽管这种感染有可能无法解释该病例的所有特征，但肯定可解释高白细胞计数、血涂片的中毒性颗粒、支气管肺泡灌洗（液）中的中性粒细胞以及发生于该患者的脓毒性休克样综合征。

血小板减少

　　重度血小板减少（在该病例由血小板的外周破坏或消耗导致）是一个引人注意的结果，鉴别诊断范围广泛。尽管药物诱发的血小板减少是血小板破坏的一个常见原因，但（该患者）入院前磺胺甲公式唑已被停用数周，并且我们没有被告知任何对肝素的暴露（药物诱发的血小板减少的另一个常见原因）。血涂片上没有裂红细胞并且凝血检测结果正常，这使得血小板破坏的其他原因（例如血栓性血小板减少性紫癜或弥散性血管内凝血）不太可能，特发性血小板减少性紫癜通常是一个排除诊断，在怀疑肿瘤存在时不做该诊断。在被考虑的肿瘤中，血管肉瘤有可能表现为消耗性血小板减少，称为卡萨巴赫（Kasabach）-梅里特综合征（血小板减少伴血管瘤综合征）19-22。有人认为在这种综合征中，血管肿瘤（例如血管瘤或血管肉瘤）的内皮细胞可激活并且消耗循环中的血小板，导致血小板减少和出血，正如在该患者中所见的那样。
小结


总之，一个单独的统一诊断（例如植入物相关血管肉瘤、侵袭性曲霉病或ANCA相关血管炎复发）可同时解释胸壁和肺表现。然而，两个诊断（而非一个单独诊断）有可能可更好地解释该病例的所有特点。在存在免疫抑制的情况下疾病快速进展至脓毒性休克，血和支气管肺泡灌洗标本中的中性粒细胞性白细胞增多，以及真菌检测阳性，均高度提示真菌感染。然而，侵袭性真菌感染似乎不太可能解释胸膜结节和胸壁的软组织肿物，并且很难想象植入物相关疼痛的首个症状（入院前9个月）由一种这么多个月以来仅稍微进展的侵袭性真菌感染导致。因此，我认为两个独立的诊断可最好地解释该患者的疾病：一个是恶性肿瘤，很可能是伴有胸膜肺出血性转移的胸壁或乳房血管肉瘤，另一个是进行性肺感染，例如侵袭性曲霉病。


　　南希·李·哈里斯医师（病理科）：马塔伊医师和赛斯医师，你们能否告诉我们你们治疗该患者时的想法吗？


　　马塔伊医师：该患者到达急诊室的那天晚上，放射科医师呼我去讨论CT上胸壁肿物的表现，当时我们担心是有可能侵蚀肺动脉的侵袭性感染。由于上述x线表现，当天晚上胸外科和整形外科团队看了该患者，但（该患者）没有感染的临床体征，并且软组织异常似乎是稳定的。


　　赛斯医师：该患者有肺出血和阴性培养（结果），以及ANCA相关血管炎导致的肺出血史。因此，我们的初始诊断为复发性血管炎。她（的情况）太不稳定，无法进行肺活检。后来出现了可能为曲霉感染的微生物学证据。该患者死亡时，我们的诊断为一例因治疗血管炎所致免疫抑制的患者中的侵袭性肺曲霉病。我们要求尸检以确定肺浸润的原因。


临床诊断


　　侵袭性肺曲霉病


　　ANCA相关血管炎


达雷尔·N·科顿医师的诊断


　　乳房植入物相关血管肉瘤伴肺转移


　　侵袭性肺曲霉病


病理讨论


　　西野道哉（Michiya Nishino）医师：尸检局限于心脏和肺的检查。左肺重1174 g（参考范围325~570），右肺重1172 g（参考范围360~570）。脏胸膜有边缘为红色的多发苍白结节，直径范围0.3~2.7 cm（图2A）。肺实质为出血性，并且含有多发苍白-粉红色结节和实变区域（图2B和2C）。






　 显微镜下，大部分肺显示弥漫性肺泡出血伴机化的肺泡内和血管内纤维蛋白。右肺不规则的黄褐色实变区域（图2C）含有大量符合曲霉（表现）的真菌菌丝。这些菌丝出现在坏死背景下，并且局部侵袭肺小动脉外膜，这是侵袭性肺曲霉病的诊断性特征。胸膜和实质结节由松散黏附的上皮样细胞组成，这些细胞沿血管沟排列（图3A和3B），弥漫地浸润肺实质，并且广泛累及淋巴管（图3A）。肿瘤细胞的免疫组织化学染色显示CD31膜表达（图3C）和FLI1核表达（图3D），这些特征符合血管起源。上皮标志物（细胞角蛋白）、黑色素细胞标志物（S100和HMB-45）、肺上皮标志物（甲状腺转录因子1）和造血标志物（CD45、CD30、CD3和CD20）染色为阴性。这些组织学和免疫组织化学结果可诊断高度恶性上皮样血管肉瘤。肿瘤弥漫地累及双肺和缺乏明确突出的肺肿物提示肺转移性疾病，而不是原发性肺血管肉瘤。







血管肉瘤的原发部位是什么？心脏的显微镜检查显示了一处累及心外膜动脉外膜的转移性血管肉瘤单一病灶，但没有心脏其他部位原发性或转移性疾病的证据。由于尸检局限于心脏和肺的检查，因此我们没有获得其他组织的样本。然而，开胸时在右侧乳房植入物下方可见致密的纤维性和出血的组织，这些组织看上去侵蚀了右侧肋骨的前表面。由于尸检受局限，因此没有采集该组织的样本。


　　血管肉瘤不常见，占所有肉瘤（的比例）＜1%23。血管肉瘤可发生于身体任何部位，但最常见的部位为皮肤和表浅软组织24,25。脾是另一个常见的原发部位。多数肺血管肉瘤病例为转移性，通常来自心脏的原发性肿瘤26-28。在该病例，放射科医师得知血管肉瘤的诊断后，立即复习了胸部图像，并且提出胸壁肿物可能代表了与乳房植入物被膜相关的肿瘤。我们检索了（该患者）入院前9个月进行的乳房被膜切除术的切片。这一组织含有与血管沟及出血相关的局灶性恶性细胞簇（图3E），这些细胞在外观上与肺转移性血管肉瘤细胞一致，从而证实了乳房植入物被膜为肿瘤的原发部位。


　　在经典上，乳房或胸壁的血管肉瘤与局部辐照或乳房切除术和腋淋巴结清扫治疗乳腺癌后的慢性淋巴水肿相关。还有人报告血管肉瘤的发生与各种异物（包括子弹、剖腹术遗留的海绵、骨蜡、合成的主动脉移植物、透析分流器和骨科植入物）相关29,30。有乳房硅酮植入物相关血管肉瘤并且没有辐照史的患者（包括我们的患者）在乳房增大和（出现）血管肉瘤的临床表现之间有一段长潜伏期11,30。与异物相关的血管肉瘤发病机制尚不确定，但这些肿瘤被认为在植入的异物周围增殖性、炎性和潜在基因毒性的生物化学环境内间质重构的情况下发生29,31。这一病例强调了对从患者（体内）移除的所有植入物相关物质进行组织学检查的重要性。


　　正如科顿医师提出的那样，血管肉瘤很可能通过阻断异常血管沟中的血小板而导致该患者的血小板减少。这一现象在乳房和其他部位的血管肉瘤中已有报告19-22。


　　哈里斯医师：与乳房植入物相关的自身免疫病已有报告。有人认为该患者的ANCA相关血管炎与硅酮植入物有关吗？


　　科顿医师：硅酮或生理盐水填充的植入物是否可诱发自身免疫还有争议。本杂志12年前发表的一项研究的结论是自身免疫病与乳房植入物无显著相关性32。


　　哈里斯医师：我们从这个病例能够学到什么？影像学检查提示胸壁感染，但多次检查均没有感染的临床体征。因此，我们没有追查胸壁肿物的性质。或许我们应得出结论：如果临床特征与影像学特征不吻合，与放射科医师一起重新复习图像以看看另一种（疾病）过程（例如恶性肿瘤）是否可解释这些结果有可能是适当的。该病例的诊断肯定是一个“斑马”（指令人吃惊的诊断——编者注），并且在该患者入院时，不太可能还有任何有效治疗血管肉瘤的希望。然而，总体信息有可能会更全面。


解剖学诊断


　　与乳房硅酮植入物相关的胸壁血管肉瘤，伴肺转移、弥漫性肺出血和血小板减少（卡萨巴赫-梅里特综合征）。


　　侵袭性肺曲霉病。